近日，默沙东宣布与Taiho Pharmaceutical和大冢制药株式会社（Otsuka Pharmaceutical ）全资子公司Astex Pharmaceuticals（UK）达成达成全球独家研究合作和许可协议。针对包括KRAS致癌基因在内的多个药物靶点的小分子抑制剂的开发，这些药物目前正在开展治疗癌症的研究。

       实际上，靶点KRAS一直是业界关注的焦点。在过去的三十多年里，学术界和产业界共同努力，尝试了不少可能的靶向药来对付KRAS突变，其中包括：EGFR阻断剂（易瑞沙、特罗凯、爱必妥）、BRAF抑制剂（维罗非尼、达拉菲尼）、MEK抑制剂（曲美替尼、考比替尼、司美替尼）、PI3K和mToR抑制剂（依维莫司等）、CDK4/6抑制剂（帕博西林、瑞博西林、铍玛西林等）。但残酷的是：上述已经上市的，被认为可以对付KRAS突变的靶向药，其实有效率并不高。

       开拓KRAS靶点新药的这条路虽然难走，但我们依然能看到前行者的身影。比如安进，勃林格殷格翰和Mirati等研发企业“携手前行”，而现又新添一家默沙东。其中，安进的KRAS抑制剂AMG 510成为第一个公布临床数据的同类药物，ASCO上公布的数据显示它可以阻止90％肺癌患者的肿瘤生长或缩小肿瘤。此外，Mirati Therapeutics随后公布的KRAS G12小分子抑制剂也同样带来了喜人的1期临床数据。

       对于涉足KRAS靶点领域的企业中，大家熟知安进、默沙东等跨国企业的研发动向。但针对这家总部位于圣地亚哥的临床阶段生物技术公司—Mirati Therapeutic，业内对其的报道并不鲜见。鉴于此，笔者就带大家走进这家低调、披着神秘面纱的公司以及相关产品。

       Mirati Therapeutics是一家总部位于圣地亚哥的临床阶段生物技术公司，致力于通过直接解决癌症的遗传和免疫学驱动因素来推进可延长患者寿命的新型疗法。主要开发了MRTX 849 G12C(KRAS突变抑制剂)和Sitravatinib（口服酪氨酸激酶抑制剂）两个重磅产品。

       关于KRAS突变抑制剂

       长期以来，科学家们一直认为KRAS抑制剂可能是癌症治疗的“圣杯”，而研制KRAS抑制剂的探索已经进行了30多年，一直未有突破。直到2018年，当第一批靶向KRAS的新药申请递交给FDA时，这一格局发生了变化（包括MRTX849）。

       KRAS是RAS家族的一员，它可以跟其他2个家族基因NRAS和HRAS共同作用，确保机体内细胞间关键信息传递的准确性，共同负责控制细胞的生长。当RAS家族的某个基因发生突变时，细胞会不受控制的生长和繁殖，导致癌症。而其中的KRAS是30年前发现的癌症基因之一，也是最常见的突变癌基因，在RAS癌基因家族中，占所有RAS突变的85%。据统计RAS突变引起的癌症占人类癌症的近四分之一，每年造成全球近100万人死亡。

       那KRAS这样的靶向突变是如何造成的呢？有研究表明，这种类型的突变不是遗传，而是由于正常细胞分裂过程中的错误导致的，并驱动细胞不受控制的分裂和生长，最终发展成为癌症。因此这类突变又被称为驱动突变。（来源NIH）

       KRAS G12C是癌症中比较常见的个体KRAS突变，约占14%的非小细胞肺癌腺癌（每年约14000例美国新病例），5%的结直肠癌（每年约5000例美国新病例）和2%的胰 腺癌（每年约1000例美国新癌症）。总的来说，全球范围内KRAS G12C突变的癌症患者每年发病率超过10000人。但是由于这种突变很少与其他更易治疗的癌症基因突变同时发生，因此目前有成千上万的KRAS G12C突变阳性患者没有针对性的治疗方案。Mirati Therapeutics 开发的MRTX849被证明可以作为这些患者的潜在治疗选择。

      Mirati研究的候选化合物MRTX849，是一种优化的KRAS-G12C抑制剂，是一种有效的、高选择性的口服疗法。通过不可逆地将KRAS分子锁定在其失活状态，防止肿瘤细胞生长，促使肿瘤细胞死亡，从而最大限度地发挥抑制作用。当KRAS信号传导被阻断时，癌细胞一旦重新启动，就会开始快速而不受控制的细胞增殖，因此，在整个给药周期内完全锁定KRAS对防止肿瘤细胞再生长至关重要。在最初的临床前研究中，MRTX849显示出显著改善的半衰期和对肿瘤的渗透性，在整个给药周期内关闭KRAS信号，并且显示出比以前的KRAS突变选择性抑制剂更高的抗肿瘤活性。

      2019年1月FDA批准了MRTX849临床开发的IND申请。同年10月28日举行的AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议上，展示了这项正在进行的研究的疗效和安全性的第一阶段临床数据。这些早期数据显示了MRTX849作为一种有效的KRAS治疗方法的潜力。

       MRTX849临床项目除了探索单药活性，也在积极研究与其他抗癌药物的组合，以优化疗效和防止耐药性，确保这一突破在患者整个治疗过程中继续受益。Mirati研究了MRTX849与PD-1抑制剂、SHP2抑制剂、Pan-EGFR抑制剂和CDK 4/6抑制剂的组合。2019年7月，Mirati和Novartis进行了关于MRTX849和TNO155联合用药的临床实验。将在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者身上观察诺华SHP2抑制剂的治疗作用。在临床前研究中，MRTX849与SHP2抑制剂联合应用显示对KRAS信号有更大的抑制作用，导致在一些肿瘤中的抗肿瘤活性显著增强。

      除了Mirati Therapeutics的MRTX849，2019年10月30日，全球顶级学术杂志《Nature》正式公布了安进制药AMG510研发、优化和推进到临床试验的整个过程，并首次报道了AMG510可以增敏PD-1抗体的疗效。

       关于Sitrvatinib

       Mirati Therapeutics正在对几个癌症患者群体进行并参与更多的临床试验。目前正在进行Sitrvatinib和诺华的nivolumab联合用药治疗进展期或转移性尿路上皮癌患者的2期临床试验，同时也在进行Sitrvatinib联合nivolumab治疗透明细胞肾细胞癌(RCC)患者的2期临床试验。早在2018年Mirati还与百济神州签订了sitravatinib在亚洲(不包括日本)、澳大利亚和新西兰的开发、生产和商业化的独家授权协议。目前正在BeiGene进行的临床试验包括sitravatinib和tislelizumab (BeiGene的检查点抑制剂)联合应用于NSCLC、RCC、肝细胞肝癌(HCC)、胃癌和卵巢癌患者。

       关于Sitrvatinibde 研发管线

        在过去十年来，癌症治疗最重要的突破之一是癌症免疫疗法，利用人体自身的免疫系统瞄准并摧毁癌细胞。检查点抑制剂是一种免疫疗法，可以阻断PD-1/PD-L1信号，让免疫系统发挥作用，瞄准癌细胞。但是它们对大多数癌症患者无效。因为一些癌细胞可以利用细胞表面蛋白(PD-L1)来阻止免疫系统的攻击。因此阻断PD-1/PD-L1这一途径在某些患者中是有效的，但大多数患者对检查点抑制剂有耐药性，这大大限制了它们作为癌症治疗的有效性。

       检查点抑制剂耐药是NSCLC患者的一个常见问题，60-70%的患者对单药检查点抑制剂治疗无效或治疗后复发。究其原因，可能是因为在免疫肿瘤微环境(TME)中有部分正常细胞在肿瘤发展过程中转变了方向，从而保护癌症免受免疫系统的攻击。那如何逆转这种免疫肿瘤微环境呢？有研究表明人体中的各种酪氨酸激酶（RTK）参与了TME的产生和维持，进而导致这种抗肿瘤药物的耐药性。Mirati开发的Sitrvatinib是一种有效的，具有光谱选择性的RTK抑制剂，可以抑制TAM家族（TYRO3、AXL、MER）、VEGFR2和KIT几种密切相关的RTK，削弱癌细胞早肿瘤微环境中的防御能力。

      基于对Sitrvatinib的研究，Mirati Therapeutics的研究人员提出假设：Sitrvatinib与免疫检查点抑制剂可以联合使用。他们认为Sitrvatinib靶向BTKs，逆转免疫抑制剂TME，为检查点抑制剂去除癌细胞开辟了道路。因此Mirati开展了Sitrvatinib联合抗pd -1免疫检查点抑制剂nivolumab治疗NSCLC的安全性和有效性的临床研究。2018年10月在欧洲肿瘤医学学会(ESMO)上提交的2期中期数据显示，Sitravatinib和nivolumab联合使用可能为这些患者提供另一种治疗选择，是有希望的结果。2019年第二季度开始了一项三期随机试验，比较sitravatinib and nivolumab(目前二线护理治疗标准)对检查点抑制剂难治的NSCLC患者的疗效。该试验目前正在进行中，基于响应率的初步数据预计将于2020年第四季度提供。

       2020年1月2日，Mirati Therapeutics官网发布消息称，于1月13日将出席在旧金山举行的第三十八次J.P.Morgan 医疗保健会议。总裁兼首席执行官Charles M. Baum将公布公司最新研究进展，届时凭借Sitrvatinib在PD-1/PD-L1抑制剂耐药性的研究和MRTX849突破KRAS不可成药性防线,必定会吸引更多的投资者和医药研究人员关注这家公司和其相关研究领域。

       关于中国药企的突围

       国家药品监督管理局南方医药经济研究所所长林建宁认为“2020年将是一个激烈的阵痛期，创新是突围希望。未来我国医药经济将呈现四大发展趋势：一是主流企加码创新药与高端仿制药的研发；二是终端市场进入‘慢增长’的阵痛期；三是创新型的工业企业、高端仿制药企业、中药企业三大类制药企业将主导未来业态；四是企业营销模式将发生深度变革。”那么未来从类似Mirati Therapeutics的公司引进或联合开发优质的项目，又或者像Mirati一样专注于创新药的前段研发未尝不是一个好的选择。