在众多肿瘤治疗的通路中，Hedgehog（Hh）的热度越来越大。现有研究证明，Hh 信号通路与众多癌症的发生、发展密切相关，在众多癌症疾病中，Hh信号通路表现为过度活化。SMO蛋白是Hh信号通路中的关键蛋白，与G蛋白偶联受体同源。研究显示，抑制SMO蛋白可有效防治Gli转录因子激活下游信号通路，进而达到抑制癌症的发生和发展的效果，因此，SMO成为了近年来癌症药物研发中的重点，让我们一起来看一看近况如何。

       一．三大上市SMO抑制剂

       目前，已经批准上市的SMO抑制剂有三个，包括罗氏旗下的Vismodegib、诺华旗下的Erismodegib、辉瑞旗下的Glasdegib。

       1. Vismodegib：第一款SMO抑制剂

       Vismodegib是由罗氏/基因泰克公司共同开发的一款口服型SMO抑制剂。2012年1月，FDA通过了Vismodegib的上市批准，用于转移性基底细胞癌的治疗。该批准也使Vismodegib成为了全球首款获批的SMO抑制剂。

       图一 Vismodegib结构式

       Vismodegib商品名为Erivedge®，每粒含有150 mg Vismodegib。推荐剂量为每次150 mg，每日1次。2015年4月，欧洲药品管理局（EMA）也随后批准了Erivedge®上市。

       2. Erismodegib

       Erismodegib也被称为Sonidegib，是诺华制药旗下的新型SMO拮抗剂。2015年7月，FDA批准了Erismodegib用于手术或放射治疗后复发的局部晚期基底细胞癌的治疗。

       图二 Erismodegib结构式

       现有研究证明，Erismodegib可诱导多种癌细胞细胞周期停滞和凋亡，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌和肾细胞癌等。Erismodegib推荐剂量是200mg空腹胃口服，每天1次，进餐前1小时或餐后2小时服用，持续用药直至疾病进展或不能接受的**。

       3. Glasdegib：首个以急性髓系白血病为适应症的SMO抑制剂

       2018年11月，FDA批准了辉瑞公司旗下新型SMO抑制剂Glasdegib (Daurismo) 与低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合使用，用于年龄在75岁及以上或者由于身体原因不适合进行高强度化疗的新诊断急性髓系白血病(AML)患者的治疗。这也是首个以急性髓系白血病为适应症的SMO抑制剂。

       图三 Glasdegib结构式

       据悉，该上市批准是基于一项随机的、开放标签的多中心临床试验（BRIGHT1003）结果。该临床研究证明Glasdegib (Daurismo) 与低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合使用可使患者的总生存期（OS）显著改善。

       二．多个药物进入临床开发

       除了已经上市的药物，处于临床开发期的SMO抑制剂更多。较具有代表性的药物有： BMS-833923、LY2940680、Saridegib、TAK-441等。

       BMS-833923是百时美施贵宝公司开发的一款SMO抑制剂，试验证明其可以有效结合SMO蛋白，降低Gli1、Ptch1 mRNA的表达，进而抑制神经管细胞瘤，胰 腺癌、食管癌等多种癌细胞的增殖。LY2940680则是由礼来公司开发，试验证明其可以皮下肿瘤中Hh介导的基因表达，进而抑制肿瘤生长，特别地，研究显示其对Vismodegib产生抗性的SMO突变体D473H具有较好的抑制活性，临床开发价值显著。Infinity公司旗下的Saridegib（IPI-926）显示了较为优秀的酸稳定性和水溶性，目前该药物已经完成的临床试验达十余项。千年制药公司旗下的TAK-441针对晚期非血液性恶性肿瘤及基底细胞癌的一期临床试验目前也已经完成（图四）。

       图四 TAK-441一期临床试验

       三．未来更可期

       由上述分析可以看出，SMO抑制剂在癌症疾病的治疗上发挥着巨大作用，包括辉瑞、诺华、礼来等诸多制药巨头都参与了该药物领域的争夺。除了上市和临床研发阶段的药物，还有很多在实验上显示优秀效果的SMO抑制剂正处于临床前开发，从研发企业、适应症等多角度分析，都呈现了一种百家争鸣之势。相信在药物研发人员的努力下，未来会有更多优秀的SMO抑制剂面试，造福更多的患者。

       参考文献：

       1. Research Progress of Hedgehog Pathway in Basal Cell Carcinoma, 2019;

       2. Research Progress of Smoothened Inhibitors, 2019;

       3. Heteroarylamide smoothened inhibitors: Discovery of N-[2,4-dimethyl-5-(1- methylimidazol-4-yl)phenyl]-4-(2-pyridylmethoxy)benzamide (AZD8542) and N-[5-(1H-imidazol-2-yl)-2,4-dimethyl-phenyl]-4-(2- pyridylmethoxy) benzamide (AZD7254), 2019.

       4. Novel-smoothened inhibitors for therapeutic targeting of naive and drug-resistant hedgehog pathway-driven cancers, 2019.

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。

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