1879年，人们从甜菜发酵的杂醇油中分离并发现了四甲基吡嗪的存在 [1] 。 1888年，吡嗪被首次合成。 1928年，Reichstein & Slauetingar从咖啡中发现了吡嗪、甲基吡嗪、2，5-二甲基吡嗪、2，6-二甲基吡嗪以后，吡嗪类化合物就开始“跨界”食用调香领域，目前，此类化合物已成为食品香料家族成员最多的一类杂环类合成香料 [2] 。 然而吡嗪最初是以在医药领域的应用,如抗结核、驱蛀虫、抗惊厥和抗菌剂 [3] 等进入人们的视野的。

       中对吡嗪进行子结构搜索，得到168条药物数据，其中上市药物33条，主要分布在抗肿瘤和抗感染领域。虽然吡嗪类上市药物总数不多，然而近年来，其在各领域的新药却不少，而且还有一些值得关注的新靶点药物。

       1 输出蛋白1 (XPO1)

       输出蛋白(XPO1)存在于细胞核中，其主要作用是识别并结合输出信号，以帮助核内物质通过核孔复合物输出到细胞质。XPO1是一种新颖的靶点，到目前为止，仅有一例上市药物。Selinexor于2019年获批于美国食品药品监督管理局（FDA），作为一种XPO1抑制剂，该药通过阻断XPO1来封闭肿瘤抑制蛋白(TSPs)、生长调节剂和肿瘤原蛋白mRNA的核出口，从而导致核内TSPs增多，一些癌蛋白如c-myc和cyclinD1减少，以达到细胞周期阻滞，肿瘤细胞凋亡的目的 [4] 。

       2前列腺素IP受体 (PTGIR)

       肺动脉高压是以肺动脉压力升高为特征的一种疾病，常引起右心室衰竭，导致患者死亡。该症为临床上多种疾病的常见并发症，其中有一个重要的特征是血管壁收缩、血小板聚集而引起动脉栓塞 [5] 。吡嗪类药物赛乐西帕（Selexipag）是目前最新上市的一种前列腺素受体（IP受体）激动剂，具有血管舒张的功能。该药于2015年被美国FDA批准用于治疗肺动脉高血压。Selexipag是一种前药，在体内经羧酸酯酶1水解，得到大约37倍活性的代谢物。相比其他前列腺素受体（EP1-4、DP、FP和TP），赛乐西帕及其活性代谢物对IP受体具有选择性 [6] 。1156名患者参加的临床试验结果显示，相比安慰剂，Selexipag治疗导致主要终点事件发生率降低40%（99％CI：22％至54％;双侧对数秩p值<0.0001）。

       3RNA-引导的RNA聚合酶 (RNA-directed RNA polymerase)

       2014年3月，吡嗪类药物法匹拉韦（favipiravir）在日本获批上市，用于治疗新型复发型流感。Favipiravir可选择性抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶，是一种作用机制全新的抗病毒 药物。该药可被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦呋喃核糖基-5’-三磷酸肌醇，病毒RNA聚合酶错误的识别法匹拉韦RTP，使其插入到病毒RNA链或与病毒RNA聚合酶结构域结合，从而阻碍病毒RNA链的复制和转录 [7] 。

       4神经性乙酰胆碱受体蛋白α4/β2复合体 (Neuronalacetylcholine receptor; alpha4/beta2)

       吸烟一直是全球性的重大公共卫生问题。吸烟导致疾病的致死率和致残率都非常高，尤其是心血管疾病和癌症。根据2007年的统计数据 [8] ，中国已有超过3.5亿烟民，预计到2030年，因烟草使用所致的肿瘤、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病等的死亡人数将达到200万人。由于吸烟是发病的一个可变因素，因此戒烟可显著减少患者的发病率和死亡率，但是戒烟对于普通人来讲是十分艰巨的任务，仅凭个人毅力戒烟的成功率仅有不到6% [9] ，因而药物辅助对于提高吸烟者的戒断率非常重要。

       目前在这个领域中最新的上市药物仍然是吡嗪类药物。酒石酸伐尼克兰(Varenicline Tartrate)于2006年在美国上市，被批准用于戒断烟瘾。伐尼克兰可与神经元烟碱乙酰胆碱受体α4β2亚型选择性结合，与该受体亚型具有高度的亲和力，这也是该药被认为在戒烟中具有一定作用的原因，因为在该亚型上，varenicline的结合产生了激动剂活性，同时阻止了尼古丁与这些受体的结合 [10] 。

       5磺酰脲受体 (SUR)

       磺脲类降糖药自50年代问世以来，被证明对大多数2型糖尿病有效，并且较为安全。该类药物的主要作用是刺激一道B细胞分泌胰岛素 [11] 。作为第二代磺脲类降糖药中疗效较高、副作用较小的品种，格列吡嗪（Glipizide）的名字想必是不陌生的。Glipizide由辉瑞公司研发，于1984年获批于美国。2002年，百时美施贵宝公司将格列吡嗪和二甲双胍组合在一起形成的复方药物Metaglip?在美国上市。临床试验证实，相比单纯的二甲双胍治疗，含有格列吡嗪的Metaglip?可显著（p<0.001）降低2型糖尿病患者的平均糖化血红蛋白水平 [12] 。

       6脂肪酸合成酶 (FAS)

       1936年，Dalmer和Walter首次合成了吡嗪酰胺（Pyrazinamide） [13] ，后来，人们在研究烟酰胺时意外发现了吡嗪酰胺具有抗结核杆菌的活性，它是烟酰胺的生物电子等排体。Pyrazinamide单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中可发挥较好的作用。目前，赛诺菲公司已将吡嗪酰胺与异烟肼、利福平组成复方药物上市销售；诺华公司也将他们的复方药物盐酸乙胺丁醇/异烟肼/吡嗪酰胺/利福平在2002年推上丹麦市场。此外，Lupin曾尝试将诺华公司的盐酸乙胺丁醇换成Sudoterb，然而此项研究在临床一起阶段即告终止。