据罗氏旗下基因泰克估计，现在已知与疾病相关靶点有4000个、但只有1000个有了相关药物。为了为剩下的3000个蛋白找到合适药物GENE提出几个主攻方向，如大环化合物、RNA调控剂、化学诱导二聚、靶向递送等。这些小分子药物开发的重要前沿当然不止GENE在参与，但同时开发这些技术的公司也并不太多。不可成药靶点指那些高活性配体的理化性质太差、以至于无法给药或无法达到靶点所在位置的蛋白，配体尽管对纯化蛋白结合力很高但生物活性无法达到治疗水平。因为传统小分子药物发现技术和已有化合物结构类型的限制，很多蛋白家族如磷酸酶、蛋白相互作用靶点、MMP等成药性很差。当然不可成药只是相对于当前技术和化合物类型，如KRAS这个最有名的不可成药靶点因为片段药物设计最近脱单。

       两年前Stott预言制药业即将进入负回报区，他认为最可能逆转这个趋势的技术就是能把高活性的大分子配体递送到细胞内的技术，这在很大程度上将解决难成药靶点的成药性问题。大环化合物可能是这个方向的一个突破口。大环化合物与非环（直链）分子的区分是程度上而不是本质上的，直链分子也有环状构象（即三维形状）、只是还有更多其它构象。环状分子因为可能构象数量大大少于直链分子、很多直链分子被代谢、或被外排泵识别的构象环状分子没有，所以代谢稳定性和过膜性都可能有较大改善。但大环化合物合成比较困难，只有结构相对简单的环肽可以大规模合成。GENE与日本一个叫做PeptiDream的多肽平台技术公司合作，估计是寻找这类药物。

       其它几个技术都是间接改善成药性。RNA调控剂主要是调控RNA剪接这一步，或者纠正一个剪接错误、或者故意制造剪接事故而减少靶点蛋白的合成。这个技术过去10年已经从痴人说梦变成了上市药物，GENE自己就有一个SMA药物risdiplam已经接近上市。现在已有几个小生物技术公司专门开发这类药物，大药厂如诺华、辉瑞也都有这个技术。目前这类药物还只用于单基因罕见病，所以药价很高。今天辉瑞的RNA调控剂药物tafamidis因为22万美元售价遭到支付部门质疑。

       化学诱导二聚是细胞过程一个常见调控机制，但因为技术支持有限很少药物是根据这个机制设计的。相对容易设计的是以PROTAC为代表的诱导蛋白降解技术，Arvinas今年有分别针对雌激素和雄激素受体的两个药物进入临床。但其它技术同样可能间接调控不可成药蛋白，前几天创建EQRx的Borisy曾经参与创建一个叫做Warp Drive Bio的公司，就是利用这个技术。他的研究生老板Schreiber去年也呼吁制药业开始搭建评价这类药物的技术支持平台。靶向递送当然是个很老的概念，最近几个ADC因为临床效果很好令这个技术的可信度增加。但上周罗氏总裁在接受路透社采访时说ADC太复杂、罗氏已经改变战略方向。据说罗氏5年前有十几个ADC药物在临床，现在只有一个、还不是抗癌药。

       因为绝大多数靶点目前为不可成药靶点，所以不解决这个问题新药产出无法有大幅度提高。除了这些间接手段，化学家也可以合成更多结构类型扩大成药空间。遗憾的是新型结构类型寻找非常困难，也与制药业流行的高通量思路相悖、所以并不是一个主要投资方向。虽然现在已有近2000小分子药物，但结构类型却十分有限、90年代有人统计多数药物是30几个母核的衍生物。很多结构类型来自天然产物或内源性荷尔蒙，合成药物中最著名的结构类型苯并二氮卓的发现是因为一次偶然事故。Sternbach本来想随机做个新结构，结果只生成了这个副产物。一次打扫实验室本来想扔掉这个副产物，但扔之前他给做药理的同事一点试一下，结果诞生了这个最多产的结构类型。另一个独特结构是色苷酸钠，却本是一个杂质。而用高新技术从头设计成功的成药骨架非常有限。