信达生物是一家成立于2011年，致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤、自身免疫、代谢疾病等重大疾病创新药物的生物制药公司，于2018年10月31日，在中国香港联交所主板挂牌上市，当时募资达4.85亿美元，创造全球规模最大未盈利生物科技企业IPO纪录。

       目前，信达生物仅有一款产品获批上市，即信迪利单抗（商品名达伯舒），于2018年12月被NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。值得一提的是，经过谈判，达伯舒顺利进入新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）》乙类目录。进入医保前，达伯舒的价格是7838元/100mg，根据用量计算，3个月的治疗费用高达62704元。而进入医保后，达伯舒降价至2843元/100mg，按照70%的比例进行医保报销，使用3个月患者只需自费6823元，极大减轻了患者的负担。

       达伯舒自2019年3月9日开始上市销售，据信达生物2019H1财报，上半年销售额达3.31亿元，进入医保后，虽然由于降价利润被稀释，但随着销售量的上升，其销售前景还是值得期待。而且信达生物也在为达伯舒的放量做准备，预计生产成本也会越来越低。

       此外，信达生物还有多款在研产品，据insight数据库这些在研产品主要集中在肿瘤和免疫系统疾病领域。

       而在这些在研产品，有3个处于上市申请阶段，9个正在进行临床试验，3个被批准临床，2个正在申请临床试验。

       值得期待的是，3个处于上市申请阶段的产品，都是全球重磅产品的生物类似物，且都有望在2020年获批上市，下面笔者将重点为大家介绍这三款产品。

       利妥昔单抗

       利妥昔单抗（Rituximab，商品名Rituxan）原研药是罗氏研发的一款人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，1997年被FDA批准上市，2000年在国内获批（适应症为CD20阳性的滤泡型和弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤），商品名美罗华。目前，利妥昔单抗已在全球多个国家获得批准，用于治疗：（1）多种肿瘤学适应症，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）；（2）多种自身免疫性疾病适应症，包括类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿多血管炎GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、寻常型天疱疮（PV）。

       自上市后，利妥昔单抗的销售额逐年上升，但随着专利的到期、同类产品以及仿制药的获批，销售额出现下降（详见下图）。而目前FDA批准的利妥昔单抗仿制药共两款，分别是辉瑞的Ruxience(2019/07)和Celltrion/梯瓦的Truxima（2018/11），欧盟批准的利妥昔单抗也有两款，分别是Celltrion公司的Truxima(销售过程中针对不同适应症，也被区分称为Blitzima，Rituzena和Ritemvia)和诺华旗下Sandoz公司Rixathon/Riximyo。

       在国内，利妥昔单抗自上市后销售额逐年看涨，且于2017年经过谈判进入国家医保目录，据insight数据库，2019年3月利妥昔单抗在四川的中标价为：7866.26元（ 500mg/50ml）和2294.44元（100mg/10ml），但由于医保报销范围对适应症有很严格的限制，患者整体负担还是很重。

       不过目前国内多家企业布局该领域，且已有国产利妥昔单抗仿制药获批，即复宏汉霖的HLX01（商品名汉利康），于2019年2月被NMPA批准，且2019年在吉林的中标价格为1640元（100mg/10ml）。据insight数据库，国内在研并注册申报利妥昔单抗的企业有13家（详见下表）。

       其中，已经有2家企业提出上市申请，分别是信达生物和神州细胞工程有限公司。不过信达生物早于神州细胞提出上市申请，且其申请还被纳入优先审评名单中，预计有望成为国内第二家拿下利妥昔单抗仿制药的企业。

       贝伐珠单抗

       贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名Avastin）是一种人源化抗 VEGF 单克隆抗体，是罗氏旗下的全球首 个可广泛用于多种瘤的抗血管生成药物，通过阻断 VEGF 而抑制肿瘤的血管新生，切断肿瘤区域的供血，抑制肿瘤的生长和转移，从而产生抗肿瘤作用。

       该药于 2004 年首 次获 FDA 批准，2005 年在欧洲获批，2010 年被NMPA批准用于治疗转移性结直肠癌，商品名安维汀，2015 年在国内又被批准用于治疗非小细胞肺癌。截止目前，贝伐珠单抗获批包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤适应症。

       自上市后，贝伐珠单抗年销售额逐年上升，迅速成为罗氏的重磅产品（详见下图）。目前在美国和欧洲市场已经出现贝伐珠单抗仿制药，分别是安进的Mvasi和辉瑞的Zirabev。

       在国内，随着贝伐珠单抗专利的到期，国内20多家企业布局该领域，其中齐鲁制药已于2019年12月拿下贝伐珠单抗的首仿,商品名安可达，信达生物已提出上市申请（据insight数据库）。

       信达生物于2019年1月提出贝伐珠单抗仿制药上市申请，是国内第二家提出贝伐珠单抗仿制药上市申请的企业（第一家是齐鲁制药，于2018年8月提出），并于2019年3月被纳入优先审评名单中，预计2020年有望获批。

       阿达木单抗

       阿达木单抗（商品名Humira）是艾伯维开发的全球首 个获批上市的全人源化抗TNF-α药物，最早于2002年获得FDA批准，2010年进入中国，商品名为修美乐。

       自2002年在美国获批以来，目前阿达木单抗已在全球90多个国家获批上市，且获批的适应症包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等十多种。不过在国内获批的适应症只有4种，即类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和多关节型幼年特发性关节炎。

       阿达木单抗自上市后，销售额一路飙升，且自 2012 年开始连续六年拿下全球处方药销量 第一的宝座，成为当之无愧的全球「药王」。然而随着在欧洲专利的到期，阿达木单抗销售额出现下滑，2019上半年销售仅为93.16亿美元，同比下滑5.8%。而在美国，FDA已经批准了5款阿达木单抗仿制药，分别是Abrilada（辉瑞，2019年11月）、Hadlima（三星Bioepis/默沙东，2019年7月）、Hyrimoz（诺华山德士，2018年10月）、Cyltezo（勃林格殷格翰，2017年8月）和Amjevita（安进，2016年9月），不过艾伯维通过专利诉讼和解的方式，使修美乐在美国市场的独占期维持到2023年。

       在国内，阿达木单抗的表现也不尽如人意，这与其价格高、获批适应症较少以及未进入医保有一定关系。不过为应对仿制药的竞争，同时或为进入中国医保布局，修美乐自2019年以来在中国市场就逐步开启了降价模式，而且在2019年11月，修美乐成功以1290元/支进入国家医保 ，预计未来其市场渗透率有望提高。

       不过，修美乐在国内的市场前景并不乐观。因为目前国内有多家企业布局该领域，且已经有两款阿达木单抗仿制药获批上市，分别是百奥泰和海正药业。

       此外信达生物、复宏汉霖和君实生物也已提出上市申请，且前两家已纳入优先审评，预计2020年有望获得批准。其中信达生物是这三家企业中最早提出上市申请的，有望成为国内第三家拿下阿达木单抗仿制药的企业。

       参考资料：

       [1] Statement from Sarah Yim, M.D., acting director of the Office of Therapeutic Biologics and Biosimilars in the FDA's Center for Drug Evaluation and Research, on FDA's continued progress facilitating competition in the biologic marketplace with approval of 25th biosimilar product

       [2] insight数据库

       [3] NMPA CDE官网

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