前言

       研究表明， mIDH1存在于70%低级别胶质瘤中，是胶质瘤治疗新靶点之一。但是由于血脑屏障的存在，获得高血脑屏障通过性的mIDH1抑制剂满足脑胶质瘤治疗的临床需要仍具有极大的挑战性。而目前，由FORMA公司开发的mIDH1抑制剂FT-2102距离完成这个挑战越来越近。

       胶质瘤(Gliomas)

       胶质瘤(Gliomas)是一种由中枢神经系统胶质细胞发展而来的原发性肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤总数的30%。多数胶质瘤呈侵袭性生长，具有高发病率和致死率。目前，胶质瘤临床化疗用药亟需拓展，但绝大多数胶质瘤靶向药物却因血脑屏障透过性较差等种种原因而在研发过程中功亏一篑，折戟沉沙。

       mIDH1

       异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)是三羧酸循环中的一种限速酶，但突变的异柠檬酸脱氢酶1 (mutated isocitrate dehydrogenase 1, mIDH1)会产生过量的高致癌性代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)，促进肿瘤的发展。2018年7月20日，FDA批准首个mIDH1抑制剂Ivosidenib (AG-120)用于急性髓性白血病(AML)的治疗，证明了该靶点的可成药性。

       Olutasidenib (FT-2102)

       Olutasidenib (FT-2102)是由FORMA公司开发的具有喹诺酮骨架的mIDH1抑制剂。目前，FT-2102治疗胶质瘤(Gliomas)和多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme)的临床二期实验正在进行当中(NCT 03684811)。

       Scheme 1

       根据专利信息显示^1-3，FORMA公司开发的mIDH1小分子抑制剂的骨架结构可分为三类，主要区别在于右侧RHS部分，其分别为苯环，嘧啶杂环以及吡啶酮杂环。结构左侧部分LHS皆为喹诺酮杂环(Scheme 1)。

       Scheme 2

       2019年，FORMA公司研究人员在杂志J. Med. Chem 发表文章⁴，阐述了由高通量筛选得到的苗头化合物1经多步优化得到含有喹诺酮与嘧啶杂环的mIDH1抑制剂3的过程 (Scheme 2)。化合物2是此类喹诺酮结构mIDH1抑制剂研究中的重要节点。化合物2与mIDH1二聚体的X-ray衍射共晶结构表明，化合物结合至酶的变构效应口袋(allosteric binding site)中。基于化合物与酶的共晶结构，将化合物2的site 1位置由C-H转换成N原子，N能够与Ile218的N-H通过水分子形成氢键，增加化合物抑制能力，并且可以适当降低分子的亲脂性。

       FT-2102是由化合物2的site 1位置引入酮羰基衍生而来，吡啶酮结构能够固定羰基氧的朝向，使羰基氧能够与Ile218的N-H直接形成氢键 (Scheme 2)。与化合物3相比，FT-2102具有更高的动力学溶解度⁵。

       Table 1

       在实验室研究阶段，FT-2102就显示出较高的血脑屏障透过性的潜力。利用Pfizer公司提出的中枢神经系统多参数优化模型(central nervous system (CNS) multiparameter optimization (MPO) score)⁶对FT-2102进行计算评估，计算结果表明其值(5.2)高于化合物2 (4.7)。

       研究者对FT-2102在雄性CD-1小鼠中的血脑屏障透过性和游离药物暴露量进行了研究。当口服给药量5mg/kg时，脑与血浆全药浓度比值（brain to plasma ratio）为0.24。当口服给药量提升至100mg/kg时，脑与血浆全药浓度比值（brain to plasma ratio）进一步提升至0.38，表明该化合物具有一定的血脑屏障渗透性，在较高剂量时脑部暴露量可满足治疗需求。此外，在人工膜PAMPA渗透体系 (19.9 ×10^-6 cm/s)和Caco-2细胞系统(Papp(B-A)/(A-B):9/12)中均观察到FT-2102的高被动细胞通透性。与此同时，FT-2102具有较低的流出比(ER:1.35)，表明其被p-糖蛋白驱动流出的可能性较低，这也是评价化合物血脑屏障透过性的关键指标之一。

       根据FORMA公司在SNO会议中披露的临床实验结果显示⁷，FT-2102人血浆蛋白的结合率为94.5％（游离药物为5.5％），人脑与血浆游离药物浓度比值K_p,uu为0.54 (Table 2)。这证实了以临床相关剂量给药时，FT-2102具有通过人血脑屏障的能力。

       Table 2

       结语

       研究人员通过对化合物cLogP, cLogD(pH=7.4), TPSA等理化性质以及ADME的优化，最终得到了具有良好成药性且兼备血脑屏障透过性的FT-2102。目前，FT-2102单药以及与阿扎胞苷联用治疗高级别胶质瘤的Phase II 临床实验正在进行当中，我们也希望该项研究能为胶质瘤治疗带来更多好消息。

       参考文献：

       1. WO 2016044782 A1

       2. WO 2016044781 A1

       3. WO 2016044789 A1

       4. Lin, J.; Lu, W.; Caravella, J. A.; Campbell, A. M.; Diebold, R. B., et al. Journal of Medicinal Chemistry 2019, 62, 6575-6596.

       5. Caravella, J. A.; Lin, J.; Diebold, R. B.; Campbell, A.-M.; Ericsson, A., et al. Journal of Medicinal Chemistry 2020.(ASAP) DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01423.

       6. Wager, T. T.; Hou, X.; Verhoest, P. R.; Villalobos, A. ACS Chemical Neuroscience 2010, 1, 435-449.

       7. https://www.formatherapeutics.com/pipeline/publications-presentations/

       作者简介：药物研发从业人员，愿意从药学知识海洋里捧一掬水与君分享。

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