2020年03月11日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗肝细胞癌二线新适应症，双肿瘤免疫疗法可使肝细胞癌患者CR 8%, PR24%，至此，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗覆盖4种癌症，分别是黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌和肝细胞癌，非小细胞肺癌一线适应症仍在上市审评阶段。

       2020年03月06日，CTLA-4单抗tremelimumab在晚期尿路上皮癌一线疗法中一项关键临床试验DANUBE (NCT02516241) 中未达到临床试验终点，其中度伐利尤单抗 联合 tremelimumab vs. 标准疗法未显著改善患者总体生存期 (不考虑PD-L1水平)。目前，度伐利尤单抗联合 tremelimumab在黑色素瘤一线、非小细胞肺癌一线、头颈部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适应症的关键临床试验均先后失败。

       PD-(L)1+ CTLA4 重要3期临床试验

       截至目前，全球仅有百时美施贵宝CTLA4单克隆抗体Yervoy (ipilimumab) 获批上市，适应症覆盖黑色素瘤 (晚期、术后辅助)，肾细胞癌 (一线)，(MSI-H/dMMR)结直肠癌，肝细胞癌二线。除非小细胞肺癌外，CTLA4单克隆抗体在其他适应症上的关键临床试验再无突破。

       毫无疑问，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是目前最为成功的双免疫检查点抗体方案，值得注意的是：1. 伊匹木单抗是目前唯一一个获批上市的CTLA4单抗；2. 阿斯利康tremelimumab则在多个关键临床试验中失败。

       本文关注双免疫检查点抗体方案，关注伊匹木单抗和tremelimumab的差异。

       一．PD-(L)1+CTLA4：肿瘤联合免疫疗法的协同

       CTLA-4 and PD-1 Pathways Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition

       CTLA-4表达于Treg细胞，可与CD28竞争结合B7，抑制T细胞激活和扩增。双双阻断CTLA-4 和 PD-(L)1通路，解除免疫抑制，因此，CTLA-4 单抗和 PD-(L)1单抗联用具有协同作用(文献doi:10.1016/j.immuni.2019.11.003)。无论单克隆抗体联用或靶向两个靶点双特异性抗体，双肿瘤免疫疗法的联用备受关注，这其中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗，度伐利尤单抗 联合 tremelimumab是最受关注的两个治疗方案。

       二．强ADCC 强Treg细胞清除可能是伊匹木单抗成功的关键

       CTLA4单克隆抗体，Treg细胞清除能力强弱是否是伊匹木单抗和Tremelimumab的差异关键？从分子基础看：

       伊匹木单抗和Tremelimumab具有不同isotope，前者为IgG1kappa，后者为IgG2kappa。

       来源：Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies

       Figure 4: Similar epitope and distinct binding mode of ipilimumab and tremelimumab. (A) Sequence alignment of the VH and VL of ipilimumab and tremelimumab with CDRs indicated as underlined. (B) Superposition of ipilimumab-scFv/CTLA-4 complex and tremelimumab-Fab/CTLA-4 complex. CTLA-4 is shown in light blue. The VH of ipilimumab colored in cyan, VH of tremelimumab colored in limon, VL of ipilimumab colored in orange and VL of tremelimumab colored in purple, respectively. (C) Comparative binding of the CDR loops in ipilimumab and tremelimumab to CTLA-4 with VH of ipilimumab colored in cyan, VH of tremelimumab colored in limon, VL of ipilimumab colored in orange and VL of tremelimumab colored in purple, respectively. (D) Detailed interactions of HCDR3 of both ipilimumab and tremelimumab with CTLA-4. Residues involved in the hydrogen bond interactions are shown as sticks and labeled. Hydrogen bonds are shown as dash lines. HCDR3 of ipilimumab is colored in cyan, HCDR3 of tremelimumab in limon, the CTLA-4 in CTLA-4/ipilimumab complex in light blue, and CTLA-4 in CTLA-4/tremelimumab complex in light orange, respectively. (E) Comparison of the conformational changes of CTLA-4s extracted from ipilimumab-scFv/CTLA-4 complex (light blue), B7-1/CTLA-4 complex (limon), tremelimumab-Fab/CTLA-4 (hot pink) and free CTLA-4 (blue). β-sheets were labeled as indicated. 摘自Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies

       Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies文章中详细对比了伊匹木单抗和Tremelimumab的分子基础以及二者与抗原相互作用，重要观点是：伊匹木单抗或Tremelimumab与CTLA4的结合表位高度相似，但可能具有不同结合模式。

       从目前披露的临床数据和分子理论研究看，虽然伊匹木单抗和Tremelimumab在临床试验上优劣原因复杂，但是目前研究理论基础提示我们：新一代CTLA4单克隆抗体早期分子设计应该关注在：1. 立足于Treg细胞清除，而非单单CTLA4-B7的block，提高分子ADCC；2. 降低分子**，提高安全性。

       三．全球第二款CTLA4单克隆抗体何时获批？

       伊匹木单抗目前仍是全球唯一一个获批上市的CTLA4单克隆抗体。

       Tremelimumab + 度伐利尤单抗 + 化疗方案能否获批？

       虽然Tremelimumab在多个适应症上，开展了多项关键临床试验，其中，黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌已经有临床数据公布，但是，目前仅仅POSEIDON (NCT03164616) Tremelimumab + 度伐利尤单抗 + 化疗方案在非小细胞肺癌一线治疗中达到主要终点，其他临床试验均失败，非小细胞肺癌临床试验POSEIDON是目前最有希望支持Tremelimumab搭车获批的关键。

       Balstilimab & Zalifrelimab 是另一款最有希望获批的双肿瘤免疫方案

       Balstilimab & Zalifrelimab 最新披露出来的临床数据还是挺好的，NCT03894215数据显示，在宫颈癌二线中，Balstilimab & Zalifrelimab vs. Balstilimab，ORR: 20.6% vs. 11.4%，该临床试验预计将会支持其获批。

       四．百时美施贵宝仍在抢占新一代CTLA4单克隆抗体优势

       1. https://mct.aacrjournals.org/content/17/1_Supplement/LB-B33

       2. https://cytomx.com/

       五．全球首个肿瘤免疫疗法Yervoy (ipilimumab) 获批适应症总结

       CTLA4揭开肿瘤免疫创新疗法序幕

       2011年03月28日，Yervoy (ipilimumab) 美国率先获批上市，首个适应症为晚期转移黑色素瘤，全球肿瘤免疫时代正式开启。

       Ipilimumab单药疗法：

       o 2011年03月28日，晚期转移黑色素瘤

       o 2015年10月28日，stage III 黑色素瘤患者术后辅助治疗

       o 2017年07月24日，12岁以上晚期转移黑色素瘤患者

       PD-(L)1+CTLA4提高肿瘤响应 逐步拓展肾细胞癌、结直肠癌和非小细胞肺癌

       纳武利尤单抗联合Ipilimumab疗法：

       o 2015年10月1日，BRAF V600野生型晚期转移黑色素瘤

       o 2016年01月23日，BRAF V600野生型/突变型晚期转移黑色素瘤

       o 2018年04月16日，肾细胞癌，一线

       o 2018年07月11日，MSI-H/dMMR转移结直肠癌

       o 2020年03月11日，肝细胞癌二线

       纳武利尤单抗联合Ipilimumab，一线非小细胞肺癌，上市申请正在审评中。

       作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！

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