阿斯列康和合作伙伴默沙东宣布其PARP抑制剂olaparib（商品名Lynparza）/VEGFR抑制剂cediranib组合在一个叫做GY004的三期临床失败。这个试验招募所有对铂类药物敏感但用药后复发的卵巢癌患者（无论BRCA变异还是野生），比较这个组合与铂类药物比较对PFS的影响。虽然这个试验也有一组只使用olaparib但因试验的统计学设计无法直接比较olaparib与化疗组的区分。这是个由一个叫做NRG Oncology的非盈利组织执行、NIH资助的试验，AZN自己也有一个叫做Concerto的类似试验正在进行中。

       PARPi是第一个根据合成致死原理设计的药物，这类药物只对有DNA修复缺陷的肿瘤如BRCA变异肿瘤有效。现在美国市场已有四个PARP抑制剂、除了Rubraca背后都有强力技术资本支持。Lynparza不仅是首创而且有默沙东16亿美元的助力，现在是这个市场的领导者。Medivation、Tesaro则分别被辉瑞和葛兰素以140亿和51亿收购。PARPi的标签已经从最早的卵巢癌扩展到乳腺癌、胰 腺癌等常见肿瘤扩展，在BRCA变异前列腺癌和BRCA之外DNA缺陷基因变异亚型也有一定活性，是最近10年抗肿瘤的一个主要进步。但和PD-1药物类似，这类药物只对少数肿瘤患者有效。PARP抑制剂一般只对DNA修复缺陷患者有效，虽然在BRCA野生卵巢癌也有一定疗效但要轻微很多（可能有BRCA以外的HRD）。所以和PD-1的情况类似扩大应答人群也是一个主要任务。

       VEGFR抑制剂虽然与DNA修复无关，但VEGFR抑制剂如cediranib可以导致肿瘤微环境缺氧而抑制DNA修复基因的表达，从而制造一个DNA修复缺陷状态。但是这个状态有多持久、与根本没有这个功能的基因变异比相差多少并无定量测算。2014年这两个药物都没上市的时候一个小型临床显示Olaparib/cediranib组合显著增加这类患者的应答率。后来一个对照试验显示虽然在BRCA变异人群这个组合与Olaparib单方疗效类似、但在BRCA野生人群加入cediranib比Olaparib单方显著延长PFS和OS，这令PARP向更大人群扩展成为可能。另一个VEGF/PARP组合Olaparib/贝伐单抗作为一线维持疗法在all-comer人群击败贝伐单方，有望批准用于这个人群。所以VEGF确实可能与PARP有一定协同作用。

       但Olaparib/cediranib在铂类药物耐受人群曾被化疗（紫杉醇）逼平。Cediranib曾提交过卵巢癌的上市申请、但后被撤回。这个药物也曾失败一个结直肠癌的晚期临床，所以并不是一个非常有效的药物。这个试验有Olaparib单方组，虽然不是试验终点但比较复方与Olaparib单方可以看看cediranib是否帮了倒忙。因为这个试验是all-comer，所以BRCA变异的比例可能会影响最后的总疗效。这些信息都要等GY004试验数据公布后才能知道。这个试验结果也提醒我们一个诱人的生物学理论病不总能转化成临床疗效，甚至很多早期临床观察也并不可靠。新药从体外活性开始走向市场是个充满荆棘的险路。

       点击下图进行CPhI & P-MEC China 2020观众预登记抽奖，奖品多多！