近期，由于新冠疫情的出现，春节期间全国大部分地区进入一级紧急响应，各地开展封闭式管理，全国各地区返岗上班时间多次延后。很多朋友都反映，在家宅了这么长时间，之前的裤子都穿不上了。

       在家办公久坐不动、缺乏户外运动、一日三餐的热量就无法消耗，体重超重在所难免，也增加了人们罹患肥胖症的风险。

       本期将讲述如何有效地预防肥胖症，并对常用的治疗药物以及在研品种进行综述。

       肥胖症流行病学

       WHO将肥胖症定为十大慢性病之一。肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为“死亡四重奏”，可能成为21世纪的头号杀手。每年至少有280万人死于超重或肥胖。肥胖曾经与高收入国家有关，现在在低收入和中等收入国家也很普遍。因超重和肥胖引发的糖尿病、高血压、心血管病等疾病人群逐年增加且呈年轻化趋势。

       全球发病率

       根据WHO公布数据，自1975年以来，全球肥胖人数几乎增加了两倍。2016年全球18岁以上成人中超过19亿超重，其中超过6.5亿人为肥胖患者[1]。2016年，全球18岁及以上的成年人中有39%超重，13%为肥胖。全球超过3.4亿5-19岁的儿童和青少年超重或肥胖。

       1975年-2016年全球各国家肥胖患病情况详见WHO官方数据网站[2]，全球肥胖人群分布见下图。

图1 世界肥胖人群分布

数据来源：WHO数据库

       如图所示，全球肥胖症高患病地区包括美国以及地中海地区国家如伊拉克、土耳其埃及、利比亚等国家。

       据美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Contro1l and Prevention, CDC）数据显示[3]，2015~2016年，美国肥胖症患病率为39.8%，影响约9330万美国成年人。

       中国发病率

       WHO数据显示，2016年中国肥胖症患病率约为6.2%[2]。此外，2016年《柳叶刀》（Lancet）发表了全球成年人体重调查报告[4]。调查发现，全球成人肥胖人口已经超过健康者，而中国超越美国，成为全球肥胖人口最多的国家。其中，中国男性肥胖人数4320万人，女性肥胖人数4640万人，高居世界第一。

       据此推算，目前中国约有1亿人患有肥胖症。

       调研近三年国内统计数据，尚缺乏大范围权威的肥胖流行病学调查。

       中国健康营养调查（China Healthand NutritionSurvey，CHNS）的数据显示[5]，从1993年至2009年的17年间，成年人超重/肥胖的患病率从13.4%增加至26.4%，总体呈线性增长；成年人腹型肥胖的患病率从18.6%增长至37.4%，平均年增长1.1%，显著高于超重/肥胖的增长速度。

       根据国家体育总局、教育部发布的《2014年国民体质监测公报》[6]，虽然我国国民体质总体水平有所增长，但无论是青少年学生人群还是成年人、老年人人群中，超重、肥胖现象仍然呈持续增长的势头。若以BMI值“24”为超重的界限，BMI值“28”为肥胖的界限，国民体质监测中各人群的超重率与肥胖率如图所示。

图2 2010年与2014年成年人与老年人超重率与肥胖率

图3 2010年与2014年不同地区青少年（16~18岁）肥胖率

数据来源：《2014年国民体质监测公报》

       肥胖症的预防

       肥胖症的预防应贯穿到日常生活中，具体分为饮食、运动、心理以及生活方式的调整。

       饮食

       限制能量的摄入量，使摄入量低于消耗量。

       保证膳食营养素平衡，多食蔬菜水果、避免过量食用碳水化合物和高脂肪食物、避免油炸食品。

       养成科学、健康的饮食习惯，定时定量饮食、少食多餐。

       运动

       适当的运动计划与合理的饮食相结合，并长期坚持，可以有效预防肥胖。

       需根据自身实际情况，在专业人士指导下选择选择合适的运动方式及运动量，注意循序渐进。

       心理疏导

       减肥期间注意关注自身**状态，必要时可求助专业医生进行心理疏导。

       生活方式

       养成良好的作息习惯、避免熬夜。

       治疗药物及市场现状

       肥胖症临床治疗药物根据作用机制可分为三大类：

       中枢抑制食欲药物

       食欲由下丘脑腹内侧的饱中枢与下丘脑外侧区的摄食中枢调节。两个长效减肥药已被停用：利莫那班和西布 曲明因为会增加**和血管疾病风险而被全球撤市。**作为口服厌食药被FDA批准应用于肥胖症短期治疗，但已不被指南推荐。其他中枢抑制食欲药物有5-HT2C受体激动剂、黑色素浓集激素受体1（MCHR1）拮抗剂等一些列新药作为减肥药物已进入临床试验阶段，但均无大样本研究。

       调节食欲的胃肠激素

       肠降血糖素是一类由肠道产生的与其他激素协同作用的、能增强葡萄糖刺激的胰岛素释放作用的激素家族，部分肠降血糖素会影响摄食，如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和胃泌素调节素（OXM）等。GLP-1由肠L细胞合成分泌，因DPP-IV的灭活作用，其半衰期仅1-2分钟，而GLP-1类似物半衰期明显延长，GLP-1类似物Exenatide、Liraglutide作为2型糖尿病治疗药物已相继上市，除了良好的血糖控制作用，在2型糖尿病患者中使用后能观察到不同程度的体重减少。

       此外，胰淀粉样多肽（Amylin）为胰岛β细胞分泌，其类似物pramlintide已作为糖尿病胰岛素治疗的附属治疗药物于2005年在美国上市，除了能改善血糖、减少胰岛素用量，pramlintide被证实能适当的减少体重，且未发现有血压改变、餐后低血糖现象。

       作用于外周组织的药物

       这类药物针对两方面的靶点：第一，作用于胃肠道减少脂肪吸收脂肪酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运体；第二，作用于脂肪组织，减少其脂肪合成，促进脂肪水解。

       脂肪酶抑制剂通过抑制胃肠道和胰 腺的脂肪酶，减少饮食中脂肪的吸收。奥利司他（Orlistat）是目前市场上唯一的长效减肥药物。二代药物赛利司他（Cetilistat）是新型的亲脂性苯并噁嗪酮衍生物，已于2013年被FDA批准，国内尚未上市。

       钠-葡萄糖共转运体（SGLTs）能使葡萄糖逆浓度梯度的主动运输同时伴随着Na+顺其浓度梯度向下转运，有两个亚型：SGLT1和SGLT2，后者更适合成为治疗的靶点，SGLT2抑制剂是目前糖尿病治疗药物发展的新方向。

       下表为目前获批治疗肥胖症的药物。

       表1 目前获批治疗肥胖症的药物

说明：本列表不含上市后撤市药物。

数据来源：药渡咨询团队

       如表所示，全球目前共有7个药物获批用于治疗肥胖症。实际上，在历史上有多个药物由于严重不良反应上市后撤市。

       据最新消息[7]，盐酸氯卡色林（商品名为Belviq?）由于可能会导致用药患者致癌风险增高，已于2020年2月在美国撤市。

       另外，上市后撤市的药物还包括西布 曲明、利莫那班、芬佛拉明、苯丙醇胺等。西布 曲明能引起心血管疾病的增加，而利莫那班能够导致抑郁和自杀的风险；1997年，FDA裁定**会导致心脏瓣膜严重受损，撤销其上市许可，生产**的美国惠氏制药公司向因此心脏受损的患者支付了高达 8.9 亿美元的赔偿款；2001年，食欲抑制剂苯丙醇胺被发现会引起出血性中风等严重后果，CFDA（现NMPA）停止其在中国的销售和使用。

       目前在市药物大多数为上市多年的老药，近年并没有新的作用机制创新药获批上市。在国内，仅有奥利司他获批上市。

       由上述分析可知，与肥胖日益严峻的发病形势形成鲜明对比的是低迷的减肥药市场，虽然国外指南均将药物治疗作为体重控制与管理的重要辅助手段，但近年来上市的减肥药大多市场表现平，甚至遭遇撤市。

       临床在研品种

       将临床用于治疗肥胖症的在研药物整理如下表所示。

       表2 肥胖症临床在研品种

       如上表所示，目前全球共有38个用于治疗肥胖症的在研药，其中大多数药物处于临床I-II期，仅3个药物处于临床III期，分别为Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。

       Setmelanotide是一款由Rhythm公司研发的first-in-class的寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂，用于罕见遗传性肥胖症，包括瘦素受体（LEPR）缺陷型和促黑素皮质素（POMC）缺陷型肥胖症，FDA此前授予其突破性疗法认定。临床II期研究数据显示，该药物临床疗效显著，可降低三名LEPR缺陷型肥胖症患者的过渡饮食和体重，且药物耐受性良好，没有严重的不良事件报告[8]。

       礼来（Eli Lilly）公司研发的Tirzepatide（替尔泊肽）是一种胃抑素受体（GIPR）和胰高血糖素样肽（GLP1R）双重激动剂，用于治疗肥胖症。

       Beinaglutide（贝那鲁肽）是一种重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36），本质上是一种肠促胰岛素分泌肽，能促进葡萄糖依赖的胰岛素的释放并减少胰高血糖素的分泌，已在中国获批用于治疗II型糖尿病，商品名为谊生泰?。贝那鲁肽由上海仁会生物制药研发，目前在中国开发肥胖症的新适应症。目前，该药在中国开展辅助生活方式干预，治疗成人超重/肥胖的临床III期研究。

       结语

       肥胖症作为十大慢性病之一，可引发糖尿病、高血压、心血管疾病等，危害人类健康。目前全球肥胖症人数递增，已有近10亿及以上的肥胖患者。

       目前全球获批治疗肥胖症的药物共7种，然而在减肥药的历史上，有多个药物由于严重不良反应被撤市，如刚刚在美国撤市的盐酸氯卡色林（商品名为Belviq?），由于可能提高患者致癌风险，卫材宣布将其撤出市场，并停止在美国市场销售。

       尽管减肥药撤市者众多，但依然有38个临床在研品种，其中有3个药物处于临床III期，分别为Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。

       虽然国外减肥药的品种竞争激烈，但国内的减肥药市场却是奥利司他一枝独秀，而且由于GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽等新型减肥药在国内并未获批肥胖症，因此在短期之间，奥利司他仍将会占据国内减肥药市场的主导地位。

       参考资料

       [1] WHO：Obesityand overweight.https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

       [2] Prevlance of obesity among adults, ages 18+, 1975-2016. http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html

       [3] http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html

       [4] Di C M, Bentham J, Stevens G A, et al.Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooledanalysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 millionparticipants[J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1377.

       [5] China Health and Nutrition Survey (CHNS)[DB/OL]. http://www.cpc.unc.edu/projects/china/data/datasets

       [6] 国家体育总局.《2014年国民体质监测公报》.

       （http://sports.china.com.cn/quanminjianshen/quanminjianshenbaogao/detail1_2015_11/18/472339.html

       [7] 致癌风险高！FDA要求卫材减肥药氯卡色林撤市. https://www.sohu.com/a/372983750_120545254

       [8] Rhythm PresentsPositive Initial Data for Setmelanotide in LepR Deficiency Obesity. https://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-presents-positive-initial-data-setmelanotide-lepr

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