胰 腺导管腺癌是最为常见的胰 腺癌，据预测，2030年将成为癌症相关死亡的第2大主要原因，这必将迫使研究人员进一步加大胰 腺癌药物开发的力度，以及设计多种联合用药方案。但截至目前，以最新文献统计，药物研发进展仍较为缓慢，主要方向以靶向药物开发为主，本文即统计当前最新的靶向药物研发状态。

       胰 腺癌简介

       胰 腺癌多种类型中，最为常见的是胰 腺导管腺癌（PDAC）。近年，PDAC发病率正在上升，预计到2030年，有望成为癌症相关死亡的第二大原因，并且预后很差，超过80％的患者在诊断时即为晚期，且5年总存活率约为7％。

       全身化疗是局部晚期（LAPC）和转移性（MPC）患者治疗的主要手段，吉西他滨单药治疗已超过二十年，后一线FOLFIRINOX和紫杉醇/吉西他滨显示出更好的疗效；而靶向治疗在PDAC的治疗方案中，作用有限，故而临床急需更有意义的新型治疗方法。

       胰 腺癌亚型分类

       表观遗传学一些研究证明，PDAC显示了明确的分子异质性。当前研究认为，其分子亚型根据不同生物学特征和预后相关性，可分为4种，即“鳞状、胰 腺祖细胞、免疫原性、异常分化的内外分泌或ADEX”，这是基于胰 腺的重要转录因子和下游靶标在谱系分化中的差异表达而分类的。

       而最近，癌症基因组研究网络对PDAC进行了基因组研究，结合PDAC转录/蛋白质组学的综合表征，确定了两种主要的亚型：“基底样/鳞状”和“经典/胰 腺祖细胞”。

       鳞状亚型，主要涉及炎症、缺氧、代谢、TGF-β信号传导、MYC途径活化、自噬、TP53和KDM6A突变、TP63转录（ΔNp63）等，鳞状亚型被认为是独立的不良预后因素。

       胰 腺祖细胞亚型，特征为胰 腺内胚层高水平转录，PDX1是所有胰 腺细胞类型形成中的主要转录调节因子之一，起致癌作用。此外，胰 腺癌基因KRAS的表达也导致PDX1表达增加。

       胰 腺癌分子信号通路/重要靶点

       许多经典的酪氨酸激酶受体在胰 腺癌中起重要作用，包括表皮生长因子受体（EGFR），成纤维细胞生长因子受体（FGFR），胰岛素样生长因子受体（IGFR），原肌球蛋白受体激酶（TRK），血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。而其他信号通路，有WNT/β-CATENIN、NOTCH、ROBO/SLIT等。

       EGFR

       PDAC超过90%检测出EGFR过表达，且在PDAC复发及肝转移过程中起重要作用。临床数据提示，EGFR上调可能与更为恶性的肿瘤行为及术后更高的疾病复发率相关。

       FGF/FGFR

       成纤维细胞生长因子（FGF）/FGFR途径在PDAC进展期起关键作用，FGFR1和FGFR2在PDAC中均过表达，且与晚期肿瘤分期和生存期较短相关。同时，肿瘤组织中FGF和FGFR水平升高与肿瘤组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）上调和酪氨酸蛋白硝化有关，一定程度上证明氧化应激会参与FGF途径介导的PDAC的进程。

       IGF/IGFR

       胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和IGF1R的高表达，与PDAC恶化程度和较短生存期相关，且IGF1R和EGFR的共表达与PDAC的不良生存率显着相关。此外，PDAC患者血清中IGF-1含量很高，并可以与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）结合。近期研究表明，高IGF-1/低IGFBP-3浓度可能与PDAC高风险、进展快、预后不良相关。

       TRK

       TRK基因融合，可导致下游通路激活，肿瘤细胞活化、增殖，这种情况以及ROS1融合在胰 腺癌中相对很少见，但实际发生率并无标准统计。对47个切除的PDAC样本的研究表明，与正常的相邻组织比较，TRK受体表达增加了66％。

       VEGF/VEGFR

       血管内皮生长因子VEGF（多肽），通过结合VEGFR-1和VEGFR-2促进内皮细胞增殖。据报道，PDAC样品中VEGF mRNA的高表达，与高微血管密度和疾病进展相关。

       WNT/β-catenin

       Wnt/β-catenin通路参与许多细胞功能，例如干细胞的再生，等。PDAC超过65%会发生Wnt途径的异常激活。最近有研究表明，Wnt信号的激活很容易导致PDAC的恶性发展。

       NOTCH

       有证据表明，Notch在胰 腺肿瘤发生中起重要的致癌作用。研究发现Notch信号通路可以直接上调Snail-1和Slug，从而诱导上皮-间质转化（EMT）。

       ROBO/SLIT

       ROBO/SLIT与细胞粘附、增殖和存活相关；大约1/3的PDAC患者中显示出SLIT-ROBO基因突变，但经常被甲基化掩盖。

       TGF-β

       TGF-β具有抑癌基因的作用，但它可以促进癌细胞的血管生成和上皮-间质转化，是最重要的EMT诱导因子之一；TGF-β的信号传导是通过关联SMAD2/3/4一系列靶基因的转录调节而完成。

       Hh

       Hh信号通路在胚胎发育和成人组织维持中具有关键作用。它的失调与肿瘤发生密切相关，且70％的PDAC中发现其过表达，从而促进肿瘤的生长和转移。重要的是，健康的胰 腺中不存在sHh配体的过表达。此外，一些报道表明Hh途径的激活会诱导干细胞标志物，并参与EMT活化。

       NRG1

       NRG1是与ERBB3和ERBB4酪氨酸激酶受体相互作用的配体，可刺激下游信号通路。在PDAC中，NRG1融合可充当致癌驱动因子，导致NRG1-EGF结构域的更高表达并增加与ERBB2/ERBB3受体复合物的亲和力。最新数据显示，ERBB抑制剂（例如afatinib和erlotinib）在NRG1重排的PDAC患者中具有明显的疗效。

       靶标最新临床试验进展

       MEK抑制剂

       曲美替尼，为选择性MEK1/2抑制剂，通过抑制S217上MEK的Raf磷酸化，来抑制MEK依赖性ERK磷酸化和MEK1/2活化。一项随机、双盲的II期临床试验评价了160名MPC患者一线使用“吉西他滨+曲美替尼”VS“吉西他滨+安慰剂”的疗效，结果组间的OS和PFS无明显差异；当前值得期待的临床试验为“ribociclib+曲美替尼”（NCT02703571）以评价在LAPC或MPC中的疗效。另，selumetinib的一项II期临床也在进行中。

       IGFR抑制剂

       Ganitumab是一种IGF1R单克隆抗体，可阻止IGF-1和IGF-2与其受体结合。一项II期随机试验评价了125名MPC患者“吉西他滨+Ganitumab”vs“吉西他滨+conatumumab”vs“吉西他滨+安慰剂”的疗效，结果显示Ganitumab组的OS和PFS得到了明显的改善；另一项II期随机/双盲/安慰剂对照试验评价了一线使用“nab-紫杉醇/吉西他滨+istiratumab”VS“nab-紫杉醇/吉西他滨”的疗效，结果显示mOS与mPFS无显著性差异。

       mTOR抑制剂

       一项II期临床评价了依维莫司单药用于治疗吉西他滨难治型MPC患者的疗效，虽耐受性较好，但临床疗效不明显。另一项I/II期研究给予LAPC和MPC患者联合使用“吉西他滨+替西罗莫司”，虽副作用可控，但仍未显示出明显的临床疗效。

       TRK抑制剂

       在探索TRK抑制剂的试验中获得了令人鼓舞的结果。2018年，一项研究将55名入组过larotrectinib治疗方案的患者进行了重新入组：I期入组成人，I/II期纳入儿童，II期纳入成人和青少年；这些患者有多种涉及TRK阳性的实体瘤，唯一的PC患者表现了部分应答，但可惜未能达到预期的PFS。另两项I期研究评价了entrectinib在不同实体瘤（含PC）的安全性和有效性，结果显示entrectinib耐受良好，在TRK相关的实体瘤中ORR达到了100%。

       NOTCH抑制剂

       在PDAC患者中研究了针对NOTCH通路的多种药物，如抗DLL4抗体demcizumab、Notch2/3受体抑制剂tarextumab；两种γ-分泌酶抑制剂RO4929097和MK-0752。一项双盲/三臂/随机的II期临床研究显示，分别使用“吉西他滨+nab-紫杉醇+安慰剂”vs“吉西他滨+紫杉醇+demcizumab”用于MPC患者的一线治疗，结果显示demcizumab组耐受性较好但mPFS和mOS未见显著性差异。另两项II期临床（药物分别为tarextumab、RO4929097）未给出积极的临床数据。

       TGF-β抑制剂

       Galunisertib，为首个口服有效的I型TGF-β受体（ALK5）抑制剂；一项Ib/II多中心临床试验以评价Galunisertib在LAPC和MPC患者中的疗效，分组为“吉西他滨+Galunisertib”vs“吉西他滨+安慰剂”，结果显示Galunisertib组的mOS为8.9个月，而安慰剂组为7.1个月。另一项研究涉及药物TGF-β抑制剂、PD-L1单抗durvalumab（NCT02734160）的I期正在进行中。

       Hn抑制剂

       IPI-926，一个潜在的SMO跨膜蛋白抑制剂；一项多中心Ib临床研究联合使用FOLFIRINOX和IPI-926，以评价LAPC和MPC患者的疗效，结果显示其ORR为67%，同时接受IPI-926维持治疗（即使停止使用FOLFIRINOX）的患者其体内CA19-9水平显示下降。可惜的是，另一项II期试验（IPI-926+吉西他滨）临床疗效不佳，导致试验早早关闭。

       PARP抑制剂

       一项II期研究的数据初步表明，PARP抑制剂olaparib对23例BRCA1/2突变型PDAC患者的病情，可以得到一定的控制。而另一项III期POLO试验（国际多中心/随机/双盲/安慰剂对照）证明，经历16周一线铂剂化疗后，olaparib可继续维持治疗，且与安慰剂对照得到明显的效果（7.4个月vs3.8个月），同时安全性较好。另一项临床试验（RUCAPANC）研究了rucaparib在难治性BRCA1/2突变型LAPC和MPC中的疗效和安全性，结果表明：19名患者中有4名获得了缓解，疾病控制率为31.6％。其他PARP抑制剂，如Veliparib，针对于LAPC和MPC也处于II期临床当中。

       小结

       尽管对于胰 腺癌的药物开发，全球一直在进行当中，但至今仍未获得令人兴奋的信息，这与阿尔茨海默治疗药物的进展所带来的感触，颇为类似。

       胰 腺癌当前的常规治疗，仍以细胞毒 药物一线治疗为主，预后极差，而且各项指标均令人沮丧。靶向药物的开发，一直在进行当中，但被纳入指南的仅为十多年前获批的厄洛替尼，其他数百个替尼类药物均未有明显建树（当前值得关注的方向为PARP抑制剂）。而近年来火热的免疫疗法PD-1/PD-L1单抗，对于微环境复杂的胰 腺癌来说，也是遇到了极大的困境。总之，胰 腺癌药物的发现与优化，当下仍举步维艰！