肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默、胰 腺癌……这些重疾都是当前极度未满足的临床所需！而AB SCIENCE公司开发的马赛替尼，已挺近上述各个领域III期临床，且最高阶段已进入到NDA，非常值得关注。

       药物简介

       马赛替尼（Masitinib）

       酪氨酸激酶抑制剂，AB SCIENCE公司研发，临床适应症涵盖肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默、肥大细胞增多症、胰 腺癌、多发性硬化症、哮喘、前列腺癌等。2009年和2015年获得FDA治疗胰 腺癌和肌萎缩性脊髓侧索硬化症孤儿药资格。

       AB SCIENCE公司，成立于2001年，专门从事蛋白激酶抑制剂的研究、开发、商业化，其方向仅针对那些尚未满足的临床需求，进一步，主要针对生存期短、致命性疾病及罕见病。公司总部位于法国巴黎，并在泛欧证券交易所上市。

       临床前数据

       马赛替尼，作为一种小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点具有抑制作用，如CSF1R、c-Kit、LYN、FYN、PDGFR，大都在微摩尔级别；细胞水平对CSF1R的IC50≈90nM、c-Kit的IC50≈100-300nM、LYN/FYN的IC50≈225-240nM、PDGFR的IC50≈0.25-20nM。

       同时，两项大规模研究表明，在已上市/未上市的178种化合物中，马赛替尼对于酪氨酸激酶的选择性极高，这在一定程度上可以增加其安全性，且脱靶效应会相对降低。

       多领域适应症/关键临床数据

       肌萎缩性侧索硬化症

       一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究（AB10015），评价马赛替尼在ALS患者中的疗效，为期48周，共分3组分别为“4.5 mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“安慰剂+利鲁唑”。结果显示，“4.5mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的中位PFS与“安慰剂+利鲁唑”比较，增加了4个月（相当于增加25%），在基线状态ALSFRS-R发展＜1.1分/月的患者中，与安慰剂比较明显产生疗效收益。而“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的支持性结果揭示出对ALSFRS-R（P=0.066）和ALSAQ-40得分（P=0.006）的剂量相关治疗效果和有益的趋势。

       胰 腺癌

       一项多中心II期临床试验中，马赛替尼与吉西他滨联合用于治疗局部晚期或转移性胰 腺癌。所有病人接受口服马赛替尼和吉西他滨，中位TTP为6.4个月（LAPC为8.3个月，MPC为2.7个月），中位OS为7.1个月（LAPC为8.4个月，MPC为6.8个月），**反应包括三级细胞减少、无力、腹泻、肝炎和皮肤湿疹以及4级中性粒细胞减少。

       阿尔茨海默

       一项国际、随机、安慰剂对照的III研究（AB09004），评价马赛替尼用于治疗轻度至中度的阿尔茨海默；该研究评估了马赛替尼联合胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚的有效性和安全性，主要终点为ADAS-Cog的变化，次要重点为ADCS-ADL的变化，共招募720例患者。该结果尚未披露。

       这里强调的是，在双盲、安慰剂对照II期临床试验35名患者中，即建立了马赛替尼对于阿尔茨海默疾病的概念验证。在这项研究中，用药12周及24周，与安慰剂对照，ADAS-Cog应答率明显低于马赛替尼。安慰剂组的ADAS-Cog、ADCS-ADL、MMSE评分明显低于马赛替尼；然而马赛替尼的不良反应发生率更高，但大都是轻度、中度、短暂。

       系统性肥大细胞增多症

       Masitinib可抑制参与惰性系统性肥大细胞增多症发病机制的KIT和LYN激酶。一项III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评价患者的安全性和有效性，受试者按1∶1比例随机分入Masitinib组或安慰剂组。结果显示，Masitinib组累积应答率为18.7%，安慰剂组为7.4%；最常见严重不良事件为腹泻（4%vs2%）、荨麻疹（3%vs0），未见危及生命的**发生。

       同靶点竞争药物

       血小板衍生生长因子受体（PDGFR）

       PDGFR算是老靶点了，当前已上市药物多个，且全球临床III/II/I期试验候选药物＞20个。已上市药物有拉多替尼、普纳替尼、阿昔替尼、伊马替尼，累计销售额最高的为最早上市的伊马替尼，上市至2018年已累计＞500亿美元。

       而国内企业对于该靶点的开发，进展最快的为III期药物Vorolanib（贝达药业）、多纳非尼（泽璟生物）。

       干细胞生长因子受体（KIT）

       干细胞生长因子受体，至今已有十余个药物上市，有Avapritinib、Pexidartinib、安罗替尼、Midostaurin、仑伐替尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、培唑替尼、舒尼替尼、达沙替尼、索拉非尼、伊马替尼。

       国内企业对于该靶点的开发，已上市的有安罗替尼，III期临床药物有法米替尼（恒瑞）、多纳非尼（泽璟），II期及I期临床药物有特拉替尼（亿腾）、舒布替尼（天晴）、QBH-196（沈药）、他菲替尼（先声）、QLNC-3A6（齐鲁）、噻尔非尼（先声）。

       成纤维细胞生长因子受体（FGFR3）

       成纤维细胞生长因子受体，也已经有多个药物上市，如Erdafitinib、安罗替尼、仑伐替尼、尼达尼布、培唑帕尼。

       国内企业对于该靶点的开发，已上市的有安罗替尼，III期临床产品有德立替尼（南京爱德程），II/I期临床产品有HMPL-453（和记黄埔）、BPI-17509（贝达）、HH185（海河生物 /美迪西）。

       参考文献：

       1.Oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer：a multicenter Phase II studyJ.Clin.Onol.27. http://www.ab-science.com/file_bdd/content/1265603793_ascogi2009mitry.pdf

       2.Alzheimers Res Ther. 2011 Apr 19;3(2):16. doi: 10.1186/alzrt75.

       3.Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology. Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-017-01582-5.

       4.European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

       5.AB SCIENCE官网