2020年3月20日，泽璟生物发布公告，其自主研发的 1 类新药甲苯磺酸多纳非尼片已向国家药监局递交了新药上市申请，适应症为不可手术或转移性肝细胞癌。本次新药上市申请主要是基于多纳非尼片在与索拉菲尼头对头比较，一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期ZGDH3临床研究中取得的积极结果。

       ZGDH3是多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放，随机，平行对照，多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究。主要研究终点为总生存时间(OS)。次要研究终点无进展生存时间（PFS）、肿瘤进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、安全性等。该临床试验共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者，按照1:1的比例随机分成多纳非尼组（200mg/BiD.）和索拉菲尼组（400mg/BiD.），直至疾病进展或不能耐受。

       研究数据显示，晚期肝癌患者一线接受多纳非尼OS与索拉非尼相比明显延长，达到统计学显著差异，达到主要研究终点。相较之下，仑伐替尼一线获批时，在主要终点OS方面仅表现出与索拉非尼的统计学意义的显著非劣效性。

       在安全性方面，多纳非尼导致的严重毒副作用（≥3级）发生率较低、在与药物相关的导致停药或减量的不良事件发生率方面显示出更优的安全性结果。

       该试验的详细数据(PFS，ORR,DCR等)预计将在2020年临床肿瘤学术大会时公布，我们期待多纳非尼取得更多积极成果。

       2020年3月3日，多纳非尼片联合君实生物的特瑞普利单抗（拓益）治疗晚期胆管癌患者的安全性和有效性I/II期临床研究成功获批临床。除此之外，多纳非尼在晚期结直肠癌和碘难治性分化型甲状腺癌也开展了III期临床试验，未来可能会有更多的适应症获批。

       表注：泽璟氘代药物研发管线，化合物氘代位置未确定

       氘代药物合成方法总结

       氘代药物中氘（D）原子的引入方法大体可分为两类，分别为化学合成法（chemical synthesis）以及氢氘交换法 (hydrogen isotope exchange, HIE)。化学合成法的优势在于能够选择性氘代指定的位置，但是也具有合成步骤较长，收率低，氘代试剂昂贵，氘代位点需提前官能团化等缺点。常用氘源包括D₂, D₂O, CD₃I, CD₃OD, CD₃CD₂OD, CD₆, D₄LiAl等。相比于化学合成法，氢氘交换法通常可以一步得到氘代产物，底物无需提前官能团化处理，但氘代位点选择性差，需要过量的氘代试剂，氘代率低。常用氘源包括D₂O, alcohol-d, acid-d等等。对于不同的氘代化合物，可以根据需要氘代的位置灵活选择不同的氘代方法，以满足高效合成氘代化合物的目的。

       化学合成法 (chemical synthesis)

       ① 氘代烷基化及芳基化试剂

       常用氘代烷基化试剂包括CD₃I, CD₃CD2I, CD₃OD等等，通过基础的化学反应，将氘源引入化合物结构之中。例如多纳非尼的合成（CN 102190616A），通过氘代甲胺的酰胺缩合反应，引入氘原子。

       ② 还原性氘代试剂对不饱和键的还原反应

       当药物的合成路线中含有还原反应，可使用还原性氘代试剂，如D₂, LiAlD₄, NaBD₄等等，从而得到氘原子加成到不饱和键上的产物。如氘代莱克多巴胺的合成（J Label Compd Radiopharm, 2015, 58, 479-482）。

       ③ 去官能团化氘代反应

       硼基，卤素等官能团在催化剂的存在下，能够被氘原子所取代，得到特定位置氘代的化合物。例如，Philippe Renaud教授研究团队报道了一种以D₂O作为氘来源的氘代新方法，反应由Et3B/O2引发产生自由基，以十二烷基硫醇作为氘原子转移催化剂前体，通过自由基途径实现了温和条件下碘代烷烃的氘代(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 155-158)。

       氢氘交换法 (hydrogen isotope exchange, HIE)

       ① 酸碱催化的氢氘交换反应

       羰基邻位C-H 键或炔烃的氢酸性比较强，在碱的作用下可与氘源发生氢氘交换反应。例如，Concert公司创新药CTP-499的合成。利用己酮可可碱为起始原料，在碳酸钾作用下与氘代水发生氢氘交换反应，经过后续的脱氘和还原反应，合成具有抗炎、抗氧化和抗纤维化等多种药理活性的糖尿病肾病治疗药CTP-499 (WO 2013159006A1)。

       ② 铱催化的氢氘交换反应

       铱是氢氘交换反应中常用的贵金属催化剂，能够通过定位基团如磺酰胺，苯 乙 酸 酯等对一些位置进行选择性氘代。2017年，美国普林斯顿大学的David MacMillan团队以Ir(III)作为催化剂，通过光引发的氢原子转移（HAT）策略高效地完成了三级胺氨基α位C(sp3)-H键的选择性氘/氚代。仅需使用廉价易得的D₂O或T₂O作为氢同位素来源便可实现以上过程(Science, 2017, 358, 1182-1187)。

       ③ 铁催化的氢氘交换反应

       2016年，普林斯顿大学Paul J. Chirik教授与默克（Merck）合作，报道了一种铁催化的药物分子的氘标记方法（Nature, 2016, 529, 195-199）。该反应使用廉价金属铁作为催化剂，在氘气的存在下，通过氢同位素交换用氘替换药物分子芳香基团上的氢，进行直接的氘标记，仅需一步反应。该反应氘代位点与铱金属催化剂氘代位点互补，为药物化学家合成氘代化合物提供了有力工具。

       结语

       氘代药物研发并非易事,只有立足于显著改善原研药的临床缺限，并且拥有先进的氘代物合成技术平台，才能够开展工作。目前，处于国内氘代药物研发领域地位的公司有苏州泽璟、正大天晴和成都海创等等，它们都已获得临床批件并开始临床研究,还有多个氘代药处于临床前研究阶段。氘代化药物设计策略正逐步被广泛接受,越来越多的制药公司认识到它的好处,如减少药物发现和开发时间、降低风险和成本等。氘代化策略为发现新药开辟了一条捷径，但是也要认识到，仅仅以突破其原研药专利的这一点研发氘代药可能难以获益。总体上来看，国内有关氘代药研发起步较晩，氘代物合成技术落后,大部分氘代试剂依靠进口，价格昂贵。未来，我国氘代药物研发技术仍有巨大的提升空间。

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