4月7日，诺和诺德司美鲁肽注射液的上市申请被CDE受理，这意味着国内糖尿病患者有望再添新选择，GLP-1受体激动剂市场竞争愈发激烈。

       司美鲁肽（semaglutide，又叫索马鲁肽）是一种新型GLP-1受体激动剂类降糖药，头对头的SUSTAIN临床试验数据显示，司美鲁肽在降糖和减重方面均显著优于度拉鲁肽、西格列汀、甘精胰岛素或缓释艾塞那肽，且具有心血管获益，被认为是最好的GLP-1受体激动剂类药物。目前其注射剂于2017年12月被FDA批准用于需要饮食控制和运动的2型糖尿病患者，片剂于2019年9月被FDA批准。

       目前，根据药品成分，全球共有8种GLP-1受体激动剂类降糖药获批上市，国内仅有6种（详见下表）。由于具有特定的多肽结构，该类药物口服后会被胃酸降解，一般只能通过皮下注射给药。不过经过不懈地努力，诺和诺德已经推出了每日一次的口服版索马鲁肽，而其可以口服是因为采用N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠（SNAC）作为吸收促进剂。

       根据作用时间的长短，GLP-1受体激动剂可以分为长效和短效。而其作用时间的长短和药物的结构和剂型有关，其中艾塞那肽、利西那肽、利拉鲁肽和贝那鲁肽注射液属于短效制剂，另外几款属于长效，但发挥长效作用的机制却不同，其中艾塞那肽微球依赖微球递送技术来延长半衰期发挥长效作用，索马鲁肽通过对脂肪酸侧链进行修饰达到长效目的，阿必鲁肽通过融合白蛋白达到长效目的，度拉鲁肽通过融合Fc片段达到长效目的，而聚乙二醇洛塞那肽通过对洛塞那肽进行改造，将第8位突变为D-Ala来阻断DPP-IV降解，同时以赖氨酸为接头在半胱氨酸位点进行PEG化来达到长效目的，是我国自主研发的首款国产长效GLP-1受体激动剂。

       上述GLP-1激动剂中，利拉鲁肽、度拉鲁肽、索马鲁肽和艾塞那肽微球表现较好，其中利拉鲁肽和度拉鲁肽表现最为亮眼。利拉鲁肽凭借先入市和每日一次的优势，在2018年之前一直领跑GLP-1市场，而且利拉鲁肽于2014年被FDA批准用于减肥，成为唯一一款获批用于减肥的针剂。不过2019年度拉鲁肽凭借长效优势，以41.28亿美元反超利拉鲁肽（219.34亿丹麦克朗，约32.88亿美元），领跑GLP-1市场。

       不过，索马鲁肽作为诺和诺德利拉鲁肽的接班产品，虽上市较晚，但销售额增长迅速，2019年注射剂和片剂的销售额总和达112.87亿丹麦克朗。预计未来凭借口服剂型的优势、优异的降糖效果以及其两种剂型获批范围的扩大，索马鲁肽也有可能统领GLP-1市场，进一步巩固诺和诺德在糖尿病领域的霸主地位。

       目前，糖尿病是继心血管疾病和肿瘤之后的全球流行性疾病，已成为成年患者致死致残的主要原因。有资料显示，2008年-2018年全球糖尿病市场规模在400亿美元左右，其中，胰岛素产品占比在50%左右。但随着越来越多新型治疗药物的上市，胰岛素的市场份额也逐渐被削弱。而在当前众多获批的非胰岛素类药物中，GLP-1受体激动剂类药物可谓是非常有前景的，Evaluate Pharma预测2022年GLP-1激动剂类药物的占比有望从2014年17%大幅提升至35%，销售额将超过140亿美元。

       作为全球糖尿病人数最多的国家，2017年我国糖尿病的市场规模约有512亿元，其中DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂销售额约为18亿人民币，市场份额仅为3.4%，远低于这三类产品的全球销售额（178亿美元）。且据米内网数据，在2018年国内重点城市公立医院非胰岛素类降糖药TOP20中，仅利拉鲁肽成功入选，排名第八，约占3.3%的市场份额。

       在国内共有7款GLP-1受体激动剂类降糖药获批，其中5家进口，2家国产，4款短效，3款长效。值得一提的是，经过谈判，利拉鲁肽成功续约2019年医保，艾塞那肽注射液和利司那肽注射液成功入围2019年医保，遗憾的是还没有任何一款长效制剂进入医保，不过即使这样笔者预计未来随着医保放量，GLP-1受体激动剂的市场份额有望进一步提升。

       不过，随着专利的到期，国内多家企业开始布局GLP-1仿制药市场，目前已有企业提交仿制药上市申请，详见下表。尤其是针对利拉鲁肽，正大天晴和上海医工院的人体已完成生物等效性试验，九源基因（华东医药）、通化东宝、广东东阳光正处于III期临床阶段。

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