【新闻事件】：今天罗氏宣布将以1.9亿美元首付联手美国生物技术公司Arrakis Therapeutics共同开发小分子RNA调控剂（rSM），Arrakis还可能获得数十亿美元的里程金收入。根据协议Arrakis将负责先导物的发现与优化，罗氏负责临床前、临床开发和市场推广与销售。具体项目没有公布，但据说项目很多、涵盖了罗氏主要疾病领域。Arrakis于2017年在新基、辉瑞等大药厂3800万美元支持下成立，此前已经获得1亿多美元支持。这个合作令Arrakis资本支持达到3亿美元，这是新冠病毒流行期间少有的振奋人心消息。
【药源解析】：现在制药业最头疼的事就是靶点很多、但可成药靶点太少。据估计90%的胞内蛋白靶点根据现在的定义为难成药靶点，胞外和膜上靶点因为有抗体药物平台相对容易、但对于受体激动剂来说也还存在困难。蛋白的产生受DNA和RNA的调控，所以蛋白不能成药人们自然想到DNA和RNA。另外人体基因组只有1.5%基因表达蛋白，很多RNA虽然并不表达蛋白但参与蛋白表达的调控、也可以间接干扰疾病相关蛋白的合成。基因疗法和RNAi最近两年都有了本质突破，但是还是受到一些因素限制，如RNAi目前主要用于肝 脏疾病、基因疗法要进入细胞核。另外核酸药物的生产也非常复杂，即使以后专利过期价格也还会比较贵。
Arrakis的想法完全不同，他们是要找小分子RNA抑制剂（rSM）。小分子RNA抑制剂药物已经存在，但多是意外发现、如抗生素linezolid，或通过表征筛选得到、如罗氏自己的SMA药物、7号外显子调控剂risdiplam。Arrakis的目标是建立一个系统发现rSM的技术平台，可以大规模系统寻找这类药物，CEO Gilman说至少有上百种RNA可能用小分子药物调控。RNA也有三级结构、也有互补功能团，所以也应该和蛋白一样可以用小分子调控。但是蛋白有20个疏水性各异的氨基酸，而RNA只有4个高极性、高电荷碱基，所以三级结构是否比蛋白更容易成药有待研究。功能上蛋白催化化学反应、传递化学信号，注定要与内源性小分子打交道。而RNA则不需直接面对这些客户，所以不一定需要与它们沟通。
尽管技术障碍是现实存在的，但现在除了可成药靶点缺乏这个难题、各种新药发现技术的成熟也令rSM成为值得一试的探索。另外RNA可能与小分子结合力较弱，但也没有内源性配体的竞争，所以相对劣势没有kd表现的那么严重。除了Arrakis还有几个小公司做这个事情、包括去年已经与罗氏合作的Skyhawk，大公司如诺华和辉瑞也有投入。如果小分子药物和RNAi或基因疗法效果类似，那么小分子药物使用方便、功能可逆等优势就明显了。即使这个即使还在很早期罗氏自己的SMA药物risdiplam和辉瑞的ATTR-CM药物Tafamidis都已经对同类RNA和DNA药物造成一定威胁。
Arrakis是著名科幻小说《沙丘》中的一个星球，因为是宇宙贸易货币的唯一出产地而成为最有价值星球，这名字起的显然不是为了做me-too药物。而罗氏也成为新的新基，大小收购、合作频繁，新技术平台和新机理药物通吃。罗氏的临床开发能力、尤其在肿瘤领域是业界翘楚，为这个全面开辟战场模式增加了可信度。新冠的肆无忌惮令我们感到制药业现在的技术能力还有待提高，扩展可成药空间是一个崇高的投入。
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