2020年3月12日，ICER发表了一份关于镰状红细胞贫血症的报告，其中肯定了近几年批准上市3款新药的疗效，包括Endari、Adakveo和Oxbryta，但ICER提到这3款新药的价格偏高，特别是Adakveo和Oxbryta。本文简要介绍了以上3款治疗镰状红细胞贫血症新药的疗效和价格。

       镰状红细胞贫血症（sickle cell disease，SCD）是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传性血液疾病，会形成异常的镰状血红蛋白（HbS）。僵硬的HbS不仅会导致溶血性贫血，最终造成多器官损伤和早期死亡，还会堵塞毛细血管和小血管，血管阻塞危象（vaso-occlusive crisis，VOC）是SCD患者的主要症状之一。SCD患者从孩童期便会受到不可预知和反复发作的严重疼痛或危机，常导致心理和身体残疾。

       多年来，SCD仅有一种治疗性药物--羟基脲（Hydroxyurea），这种化疗药物能降低VOC 50%的发生率，但会引起严重的毒副反应，具有致癌风险，使用受到限制。SCD患者亟待新型治疗药物。自2017年到2019年，FDA先后批准了3款SCD新药，分别为Endari、Adakveo和Oxbryta。

       Endari

       2017年7月7日，Emmaus开发的Endari（Pharmaceutical grade L-Glutamine，L-谷氨酰胺口服粉剂）获得美国FDA的批准，作为处方口服疗法用于减少5岁及以上SCD成人和儿童患者的急性并发症。Endari是近20年来首个用于减少成人SCD急性并发症的治疗方法。Endari通过提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的氧化还原电位来减少对红细胞的氧化损伤。

       FDA批准Endari是基于一项包含230名SCD患者的III期研究，患者按2:1比例随机接受Endari（n=152，0.3g/kg，每天两次口服）或安慰剂（n=78）治疗。治疗48周后，试验结果显示，与安慰剂组相比，Endari组患者镰状细胞危象减少25%（p=0.005），住院率减少33%（p=0.005），累计住院天数减少41%（p=0.02）。

       该III临床研究中，Endari组最常见不良反应（发生率高于10%）有便秘、恶心、头痛、腹痛、呕吐、肢端疼痛、背痛和胸痛。

       Adakveo

       2019年11月15日，Novartis潜在重磅疗法Adakveo（crizanlizumab）获得FDA批准上市，用于在16岁以上SCD患者中降低VOC的发生频率。Adakveo原定的PDUFA日期为2020年1月15日，此次批准比预期提前了3个月。

       Adakveo是一款靶向P选择素（P-selectin）的单克隆抗体，通过阻断P选择素介导的多细胞粘附预防SCD患者的VOC发生。P选择素是一种在血管内皮细胞和血小板上发现的粘接分子，有助于细胞间的相互作用，从而造成多细胞粘连和聚集，进而阻塞血管。

       SUSTAIN是一项随机、安慰剂对照的II期临床研究，旨在评估Adakveo联用或不联用羟基脲预防SCD患者经历VOC的疗效和安全性。数据显示，与安慰剂相比，Adakveo（5mg/kg）将VOC中位年发病率显著降低了45.3%（1.63 vs 2.98，p=0.01），Adakveo组在治疗期间没有经历任何VOC的患者比例是安慰剂组的2倍以上（35.82% vs 16.92%，p=0.013），接受首次VOC治疗的中位时间是安慰剂组的3倍（4.07个月 vs 1.38个月，p=0.001），中位年住院天数减少了42%（4.00 vs 6.87，p=0.45）。

       SUSTAIN试验中，Adakveo组患者最常见的不良反应（发生率≥10%）包括背痛、恶心、发热和关节痛，大多数不良反应为轻度到中度（1级或2级）。

       Oxbryta

       2019年11月25日，Global Blood Therapeutics（GBT）宣布FDA批准其Oxbryta（voxelotor）上市，用于治疗成人和12岁以上青少年患者的SCD，比PDUFA预定日期提前了3个月。

       Voxelotor（GBT400）是一款每日口服一次的小分子SCD治疗药物，通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥效用，有潜力改善溶血性贫血和氧运输，并有可能潜在地改变SCD的进程。

       Voxelotor提前获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究HOPE的积极结果，该研究旨在评估2种剂量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服给药）与安慰剂治疗SCD的疗效和安全性，主要终点为治疗24周后血红蛋白（Hb）含量提高 > 1 g/dL的患者比例和安全性数据。

       数据显示，治疗24周后，1500 mg、900 mg Voxelotor组Hb水平提高超过1 g/dL的患者比例分别为51.1% （p<0.001）和32.6% （p<0.001），显著高于安慰剂组的6.5%，达到主要终点。此外，1500 mg Voxelotor组患者Hb水平从基线8.6 g/dL提高到9.8 g/dL，并且展现出显著和持久的Hb水平改善。

       ICER：售价太高了！

       比较以上三款SCD新药，Adakveo可以显著减少SCD患者的疼痛危象，但却不能减少患者住院时间或提高患者质量生活时间；Oxbryta的优势在于可以提高患者血红蛋白含量，但就减少住院时间或提高质量生活时间的效果还未显现出来，提高血红蛋白含量的长期收益还不清楚；再有Endari，也可以减少患者的疼痛危象。

       Adakveo、Oxbryta和Endari有一个共同点，那就是它们售价太高了！在ICER的定义中，一款药物的成本-收益门槛（cost-effectiveness thresholds）为10-15万美元每质量调整生命年（Quality-Adjusted Life Year，QALY）。ICER根据药物的疗效、患者健康状况的改善，计算出以目前Adakveo售价需要降低84-87%才能达到QALY的成本-收益门槛，Oxbryta要降低90-93%，Endari要降低71-76%。

       除了近年来批准上市的Adakveo、Oxbryta和Endari，还有很多处于临床阶段的SCD产品，如基因疗法Zynteglo/Lentiglobin、泛选择素抵制剂Rivipansel、基因编辑疗法CTX001等，期待更多的创新疗法进入市场。

       参考来源：

       1.Crizanlizumab, Voxelotor, and L-Glutamine for Sickle Cell Disease: Effectiveness and Value；

       2.Results From the Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerization (HOPE) Trial of Voxelotor in Adults and Adolescents With Sickle Cell Disease。

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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