【新闻事件】：本周剑桥的科学家发表一篇PNAS文章（https://doi.org/10.1073/pnas.2004999117）分析了去年12月24日到今年3月4日间世界主要地区新冠病毒的变迁过程。作者假设云南发现的蝙蝠毒株BatCoVRaTG13为最早感染人类的新冠病毒，通过对160例新冠患者中分离到病毒的基因组与这个蝙蝠病毒比较认为到3月4日为止世界上大概有三类不同亚型新冠病毒。与TG13最接近的A亚型虽然武汉患者确实有、但不是主流，A亚型主要分布在美国、澳大利亚。由A亚型变异而来的B亚型是武汉的主要亚型，但这个亚型只有少数输出到东亚以外的世界其它地区、而且都发生了变异。C亚型主要出现在欧洲，这个亚型在中国没有出现、但可能是B亚型突变而来。

       【药源解析】：我对基因演化树分析一无所知，为了寻找新治疗思路今天自学了一点基本知识认真读了这篇文章。从我外行角度看这个工作最大问题可能是把蝙蝠TG13定为这次大流行的起源，把这个基因组作为这个演化树的树根。这个蝙蝠病毒与新冠有96%的同源性、是已知与新冠最接近的动物冠状病毒，但这不一定说明它是COVID19唯一起源、甚至起源之一，没发现更接近的不等于TG13就是元凶。TG13与最接近的A亚型有~1200对碱基的区别，据遗传学家讲这个差别偏大。因为TG13与CoV序列差别较大，所以虽然与A亚型最接近但因为A、B、C之间区别很小，所以TG13先变异成B或C也不比先变异成A可能性小很多。如果有证据证明A出现在B和C之前或许可以支持作者结论，但作者并没有出示这个数据。

       这篇文章的另一个缺陷是写的非常简单，更增加了我这外行的理解难度。现在已有接近6000新冠基因组被破解，但作者为什么选择了这160个样品没讲清楚。作者说主要是因为这些样品时间较早，因为病毒在不断变异所以越后期的基因组多样性越多、分析难度增加。但即使在早期这160个样品是不是能代表新冠亚型在世界的真实分布也存疑，因为不知道具体哪些因素令科学家们测序了这160个样品，可能是随机、也可能是患者病情较重、也可能是作者比较容易得到这些序列。即使这160个样品代表真实分布，这个样本量是否足够？根据什么把这100多个不同基因组分成ABC三个亚型，而不是AB两个、或ABCD四个也没有说明，只是说用了一个数学网络算法。上个月有人把武汉当时流行病毒分成S、L两类也遭到专家质疑，说分类缺少功能性数据。

       根据作者的说法这个研究最重要的一个观察是最早出现的A亚型在武汉反而较少见，一种可能是当时较罕见的B亚型因为复杂原因首先引起大规模感染。第二种可能是B亚型更适合亚洲人的免疫环境所以在亚洲人口传播更快、扩散更容易，而要感染其它人种则需要变异。这些观察如果真实可靠可能会影响治疗策略，如果不同亚型传染不同种族、致死率不同，那么针对每个种族可能需有不同疗法。这不仅增加了研发难度，也会出现哪个种族应该优先对待的伦理问题。但因为上面提到的那些问题，B是不是在A后出现、在亚裔是不是真比A多很多都需要更多研究。不管这个分型是否可靠、这些亚型是否有功能性或人种差异，有一点是肯定的即大流行持续时间越长、病毒变异也就越多、特异性药物或**的适用人群也就可能越小。广谱抗病毒 药物虽然不可避免地会牺牲一定疗效和安全性，但可能会成为一个无奈的现实选择。