新药介绍

       美国FDA加速批准Incyte的Pemigatinib（商品名为Pemazyre?）用于既往接受过治疗的携带FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者。Pemazyre?是FDA批准的首个也是唯一一个用于治疗胆管癌的药物。该品种曾获得美国FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法和优先审查认定。

       图1. Pemigatinib结构式

       信达生物和Incyte达成战略合作和独家授权许可协议，推进Pemigatinib（FGFR1/2/3抑制剂）、Itacitinib（JAK1抑制剂）及Parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）的单药或联合治疗在中国在中国（包括港澳台）的临床开发与商业化。根据合作协议规定，Incyte公司将收到信达生物支付的4000万美元首付款，以及预计2019年在中国首次递交新药申请后的第二笔2000万美元现金付款。在中国Pemigatinib片剂处于评价胆管癌受试者疗效和安全性的临床II期研究。

       Pemazyre?的获批是基于一项多中心、开放标签、单臂研究FIGHT-202队列A的数据，入组107名患者既往接受过治疗，并且携带FGFR2基因融合或重排，每日口服一次Pemigatinib 13.5 mg，21天为一个周期，直至出现放射学疾病进展或不可耐受**。试验结果表明，Pemazyre?的总缓解率（ORR）达到36%，达到了主要终点，其中2.8%的患者完全缓解，33%的患者部分缓解。中位缓解持续时间（DOR）为9.1个月。

       图2. FIGHT-202研究的数据

       胆管癌治疗药物竞争格局

       胆管癌是一种罕见的恶性肿瘤。根据其起源部位可以分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌。胆管癌患者预后较差，通常诊断出来时已是后期或晚期，。胆管癌发病率因地域而异，北美和欧洲地区的发病率为0.3-3.4/100000。FGFR2基因融合或重排几乎仅见于肝内胆管癌，突变率大约10%-16%。

       对于手术切除或伴有转移的进展期胆管癌，主要推荐吉西他滨联合铂类抗肿瘤药物（顺铂、奥沙利铂等）和（或）替吉奥的化疗方案，加用埃罗替尼可增强抗肿瘤效果。对于不可切除的胆管癌应用基于上述方案的新辅助化疗，可能使肿瘤降期，获得手术切除机会。

       截止发稿，有12个胆管癌在研药物，三期2个，二期8个，一期2个。该领域中未见国1类研发药物。

       临床在研药物大多是纤维细胞生长因子受体（FGFRs）抑制剂。FGFRs在肿瘤细胞增殖、生存、迁移、新生血管形成中发挥着重要作用。FGFRs基因的融合、重排、易位和扩增与多种癌症的发生和进展密切相关。

       第一梯队：Futibatinib和Infigratinib。

       Futibatinib：大鹏药品工业和大冢制药共同研发，处于临床三期，用于治疗胆管癌。

       图3. Futibatinib结构式

       Infigratinib：是一种纤维细胞生长因子受体1-3抑制剂，用于治疗胆管上皮癌的临床三期，以及治疗血液系统恶性肿瘤和头颈癌临床二期试验。该品种最初由Novartis研发，之后授权给QED Therapeutics（BridgeBio Pharma的子公司）。

       图4. Infigratinib结构式

       表1. 全球拟用于胆管癌治疗的在研药物一览

       靶向FGFR2的中国1类在研药物

       截止发稿，共有12款靶向FGFR2的中国1类在研药物，三期2款，二期2款，一期8款。处于第一梯队的是三期的Lucitanib和武汉光谷新生源开发的重组人角质细胞生长因子-2（KGF-2）。

       KGF-2：目前治疗浅Ⅱ度烧伤的临床三期研究阶段。

       Lucitanib(德立替尼)：最初由爱德程研发（研发代码E-3810），是一种靶向选择性FGFR1–3、VEGFR1–3和PDGFRα/β酪氨酸激酶活性抑制剂，目前最高处于治疗实体瘤，例如小细胞肺癌的临床二/三期研究阶段和治疗妇科癌症的临床一期研究阶段。

       表2. 靶向FGFR2的中国1类在研药物一览