肺癌是全球发病率和致死率都是最高的癌症之一，与占肺癌人群85%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在过去的10多年里取得的突出研发进展相比，免疫和靶向药物才刚开始在小细胞肺癌（SCLC）治疗开疆辟土之路。

       占肺癌人群15%左右的小细胞（SCLC），恶性程度和复发率更高，常会转移到脑、骨和胃肠道等难以手术切除的器官。SCLC与NSCLC最大的不同是SCLC细胞为神经内分泌性质，即肿瘤细胞能接收到神经元的信号并释放激素至血中。SCLC分为限制期（LS，即无远处转移），和广泛期（ES，即有远处转移），其中ES-SCLC占2/3，5年生存期低于2%，远低于LS-SCLC的31%的5年生存率。

图1 SCLC分类
 

       PD-L1抑制剂成为ES-SCLC一线疗法

       在过去的40年中SCLC的治疗选择有限，对于LS-SCLC患者，胸腔和纵膈放化疗后若能产生应答，可以进行预防性头颅照射，以防止脑部转移。对于ES-SCLC患者，顺铂或卡铂+依托泊苷作为一线疗法的地位难以取代，直至PD-L1抑制剂的出现。

图2 SCLC 疗法进展

       Nivolumab（纳武利尤单抗）成为第一个进入SCLC市场的PD-1抑制剂。基于针对SCLC患者的I/II期CheckMate-032试验，比较Nivo单药和Nivo+Ipi用于包括SCLC在内的其他晚期铂类化疗经治的实体瘤；在Nivo单药治疗组，109名SCLC患者ORR为12%，中位DOR为17.9个月；2018年8月Nivo单药获批用于SCLC三线及以上疗法，Nivo+Ipi的治疗方案被列入美国NCCN的SCLC治疗指南，但未获上市批准。

       Nivo+Ipi双免疫疗法在一线铂类化疗后ES-SCLC患者维持治疗也不顺利，在CheckMate-451结果显示主要终点OS在Nivo+Ipi联合组合安慰剂组分别为9.6和9.2个月，无显著差别，但6个月PFS率显著优于安慰剂，分别为21%和10%。

       Pembrolizumab（帕博利珠单抗）是第二个获批用于SCLC的PD-1抗体。基于KEYNOTE-158和028试验中铂类经治SCLC患者亚组数据，ORR为19%，DOR能达到6个月、12个月或18个月以上患者比例分别为94%、63%和56%。与Nivo类似的是，Pembro与依托泊苷+顺铂/卡铂联用在ES-SCLC的III期试验KEYNOTE-604中未到达主要终点之一OS，与化疗相比HR=0.8，仅达到另一主要终点PFS，HR=0.75。

       使SCLC一线治疗真正迎来生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠单抗），成为首个进入SCLC市场的抗PD-L1抗体药物，在IMpower133试验中，Atezolizumab+依托泊苷+卡铂对比化疗组，OS和PFS都有显著改善，分别为12.3个月和10.3个月，5.2个月和4.3个月。

       值得高兴的是，Atezolizumab联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌（SCLC）已于2020年2月在国内获批，为国内小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。

       在Atezolizumab获得FDA批准的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤单抗），另一个抗PD-L1抗体药物强势入局，在CASPIAN试验中，Durvalumab+依托泊苷+卡铂/顺铂对比化疗组，OS显著改善，分别为13和10.3个月。Durvalumab还选择了Atezolizumab联用漏掉的顺铂方案，使得适用人群会稍有扩大。
 

       SCLC其他临床在研新疗法

       除PD-(L)1 抑制剂外，还有其他多种类型的抗肿瘤新药也正在改变SCLC的治疗格局。

       Lurbinectedin是一种海鞘素衍生物，为RNA聚合酶II的抑制剂 ，是由PharmaMar公司研发的肿瘤创新药，将有可能成为下一个用于SCLC二线治疗的新药，从在2019ASCO上公布的数据看，相比Nivo和Pembro单药二线治疗ORR约为12-19%，Lurbinectedin的ORR几乎翻倍。

       目前，FDA已经受理了Lurbinectedin的新药上市申请（NDA）并授予了优先审查。国内绿叶制药拥有该药物在中国开发及商业化的独家权利，包括小细胞肺癌在内的所有适应症。

       Trilaciclib是一种依赖于细胞周期蛋白的激酶4/6 (CDK4/6) 抑制剂，严格上来说并不是SCLC治疗的药物，而是意在加入标准治疗中以减少骨髓抑制不良反应。

表1 目前处于SCLC临床开发的主要药物

       在找寻下一个能与PD-(L)1 抑制剂联用的双免疫疗法的路上，TIGIT抑制剂已经成为热门，罗氏的Tiragolumab是目前进展最快的TIGIT抑制剂，目前已经开展了与Atezolizimab联用的III期试验，包括代号为Skyscraper-01，联用于PD-L1阳性NSCLC一线治疗，和Skyscraper-02，联用于ES-SCLC一线治疗。

       目前处于临床开发阶段的TIGIT抑制剂还有：百时美施贵宝的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙东（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154，国内药企有信达的IBI939、百济神州的BGB-A1217。

       对于VEGFR、FGFR、PDGFR多靶点抑制剂，目前有Lucitanib处于II期试验，同类靶点的正大天晴的安罗替尼2019年8月获NMPA批准作为单药用于三线及以上SCLC。根据公布的II期试验结果，与安慰剂相比，ORR与无显著性改善，但PFS比安慰剂的0.7mos，显著延长至4.1mos,HR=0.19。

       与正常的肺上皮细胞和肺癌的其他组织学亚型相比，研究发现PARP酶在SCLC中高度表达，PARP抑制剂也已经进入SCLC临床开发，已经结束的veliparib与化疗联用作为SCLC一线治疗，与安慰剂相比未显示生存获益。目前发现口服的烷基化剂Temozolomide（TMZ）可引发SCLC细胞DNA产生细胞**进而引起凋亡，但根据veliparib与TMZ联用与安慰剂组对比，mPFS和OS均无显著改善，另一个veliparib与依托泊苷+顺铂联用与安慰剂组对比，mOS显示出适度改善，分别为10.3和8.9个月。

       Delta样蛋白3（DLL3）在SCLC肿瘤细胞表面上特异性高表达，应当是针对SCLC理想的靶标，但DLL3-ADC药物Rova-T在与拓扑替康对比用于二线SCLC治疗的试验中未显示生存获益，且偶联的细胞毒 药物PBD造成40%的患者有3级以上的不良反应，进而最终被艾伯维停止开发。目前正处于一期临床的AMG757是DLL3xCD3双抗。
 

       4家国产PD-(L)1抑制剂同场竞争SCLC一线

       目前在4家国产PD-(L)1抑制剂同场竞争ES-SCLC一线治疗，分别是君实、复宏汉霖、百济神州和恒瑞。同为PARP抑制剂，再鼎的Niraparib选择单药作为ED-SCLC一线治疗后维持疗法，目前无药物批准这一适应症，而氟唑帕利则选择探索与PD-L1抑制剂联用作为二线疗法。安罗替尼单药获批三线SCLC治疗后，正大天晴也在探索其PD-L1抑制剂+安罗替尼+化疗的「三联疗法」作为ES-SCLC一线治疗。

       表2 中国正在进行的SCLC临床试验