【新闻事件】：今天FDA批准了Immunomedics靶向Trop2的ADC药物sacituzumab govitecan-hziy (商品名Trodelvy, 曾用名IMMU-132)用于转移三阴性乳腺癌（TNBC）的三线以后治疗。这个决定是根据一个一/二期临床试验结果，在这个108人参与的试验中Trodelvy在多种疗法失败患者产生33%应答率、应答时间7.7个月。中值PFS为5.5个月、中值OS为13个月。Trodelvy原定PDUFA日期是6月2日，专家预测Trodelvy 峰值销售在15-30亿美元之间。

       【药源解析】：这个ADC的抗体部分为 Trop2 抗体、细胞毒为SN38、化学链接是可水解链接。Trop2是个跨膜糖蛋白，不仅在很多肿瘤过度表达、而且自己也有促进细胞分裂存活的信号功能。肿瘤过度表达野生Trop2预后更差，而且可以成为肿瘤增长的充分必要条件。所以理论上直接阻断这个信号通路即可抑制肿瘤生长，但是Trop2下游发生物过程还有很多未知。细胞生长的机制高度复杂，就是Kras这样板上钉钉的肿瘤驱动基因也有1/3肿瘤对失去变异Kras无动于衷。今天有人发表一篇做空Kras药物的长文，列举了不少有力证据。

       现在也有人在开发Trop2抗体，但为了避免kras这样混乱局面的发生、ADC虽然要平衡更多因素但也更直接粗暴。新冠令大家知道细胞表面受体可以运送剧毒物质到细胞内，ADC的设计思路类似。虽然面临更多安全性问题、因为很多正常组织也表达Trop2，但疗效方面可以省去很多不确定性，只要过度表达Trop2的肿瘤就会受到严厉打击。可水解链接增加了旁观者**、可以降低有效剂量，这也是去年刚刚上市的HER2 ADC药物Enhertu的设计。当然药物成功之后故事可以讲的眉飞色舞，但平衡疗效和安全性是ADC研发的巨大挑战。传统强队罗氏去年宣布减少ADC投入，CEO说技术太复杂。除了安全性问题、ADC的生产也比纯抗体药物更复杂，IMMU就曾因此被FDA给与CRL处理。

       很多肿瘤都过度表达Trop2，但因为这个技术比抗体药物更复杂所以你得挑个标准疗法比较薄弱的适应症以增加成功率。TNBC占乳腺癌的15-20%，因为表面缺少ER、PR、HER2这三个有药物靶向的受体得名。可以看出这是一类杂牌肿瘤、是北上广以外所有地区，所以用ADC这种高度靶向疗效似乎有点自相矛盾。Trodelvy在其它乳腺癌（除了部分低表达Trop2亚型）也会杀伤这些肿瘤，但与标准疗法比却未必能有优势。TNBC除了化疗没什么其它选择，多年前基因泰克的贝伐单抗曾被加速审批上市用于这个亚型。但后来的两个大型三期临床PFS缩水、并未能显示OS优势，结果被FDA撤市、还引发大规模抗议。PD-1药物在晚期TNBC应答很差。

       这是IMMU成立37 年来首款上市药物，显示新药发现的艰难。三年前ADC研发先驱SGEN曾试图以总值20亿美元收购IMMU，但因为大股东反对未能成交。Trodelvy去年就申请上市，但因CMC生产问题被FDA拒绝、令IMMU市值损失10亿。大起大落后今天Trodelvy上市终于长期令投资者笑到最后。现在FDA对AA上市药物确证试验是否成功已经没以前那么较真，而且本月6日IMMU宣布Trodelvy在一个叫做Ascent的对照三期临床中因疗效明显优于标准疗法而提前终止，所以TNBS患者这一次不用担心得而复失一个宝贵的新疗法。