4月23日基石药业官网宣布国家药品监督管理局已受理avapritinib的新药申请（NDA），申报的适应症是携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性成人胃肠道间质瘤（GIST），和四线治疗不可手术切除或转移性成人GIST。

       胃肠道间质瘤（GIST）属于少见的间叶组织肿瘤，发病率为 1～1.5/10 万，占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1％～3％。该病可发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，其分子机制是编码酪氨酸激酶受体蛋白基因 KIT（CD117） 或血小板源性生长因子受体 α（PDGFRA） 基因激活突变所致。据统计，85％ 以上的 GIST 属于 KIT 基因突变激活，无 KIT 突变者 80％ 有 PDGFRA 基因突变。

       GIST对于放、化疗不敏感，外科手术切除是首选的治疗方法。而对于不可切除、转移或复发的GIST，国内、外临床实践指南及专家共识都一致极推荐采用分子靶向药物--酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），包括伊马替尼、舒尼替尼以及瑞戈非尼分别作为一线、二线和三线标准治疗。但是对于三线治疗失败GIST患者，目前尚无安全有效的后线治疗药物或方案。

       除了上述药物，今年初FDA批准avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST成人患者。avapritinib是Blueprint Medicines开发的一款强效、高选择性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权许可协议，推进avapritinib、BLU-554及BLU-667的单药或联合治疗在中国大陆及中国香港、中国澳门和中国台湾地区的临床开发与商业化。

       已被FDA批准的GIST治疗药物

       值得一提的是，PDGFRA外显子18突变很特别，它因改变PDGFRA蛋白的形状，导致伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼无法与其结合发挥治疗作用，这也意味Avapritinib是目前美国首 个且唯一一个针对PDGFRA外显子18突变治疗的精准靶向药。

       已公布的NAVIGATOR研究显示，avapritinib在PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的晚期GIST患者中，总缓解率（ORR）达 86%，四线治疗的GIST患者中，ORR达22%。更令人欣慰的是，石药业开展的中国I/II期桥接研究的初步数据显示，中国GIST晚期患者的安全性及药代动力学特征数据均与NAVIGATOR全球研究数据一致，耐受性良好。

       值得一提的是，avapritinib是基石药业在我国内地报产的首 个药物。而且今年3月份基石药业已向中国台湾卫生福利部食品药物管理署（TFDA）提交了Avapritinib治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST成人患者的上市申请。

       据insight数据库，目前国内获批治疗GIST的药物仅有伊马替尼和舒尼替尼，瑞戈非尼虽然也已在国内获批，但批准的适应症是既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。此次avapritinib在内地报产，意味着其未来有望解决国内携带PDGFRA外显子18突变和四线治疗后耐的GIST患者后无药可用的局面。

       此外，在GIST领域还有一款药物非常值得关注，即Deciphera Pharmaceuticals公司研发的Ripretinib。其关键临床3期研究INVICTUS的数据显示：与安慰剂相比，ripretinib可以将既往接受过许多治疗的晚期GIST患者的疾病进展或死亡风险降低85%。

       据悉目前FDA已正式受理Ripretinib用于治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者的上市申请。目前该药在大中华区（中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）的开发和商业化权利已独家授权给了再鼎医药，但其在国内进展较avapritinib慢，处于临床试验阶段。

       参考资料：

       [1]基石药业官网

       [2]FDA官网

       [3]insight数据库

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