新药介绍

       Sacituzumab govitecan（商品名为Trodelvy®）是基于Dock-and-LockTM (DNLTM)专利技术开发的一款肿瘤相关钙信号传感器2（Trop2）抑制剂，由Immunomedics公司研发，于2020年4月22日在美国上市，用于治疗转移性阴性乳腺癌（mTNBC）。该品种是FDA批准的首个三阴性乳腺癌ADC，也是首个Trop2上市药物。

       图1. Sacituzumabgovitecan结构式

       Trop2是一种表达于许多实体瘤中的细胞表面蛋白，这使得Trodelvy®可潜在治疗多种癌症。Trodelvy®的细胞**小分子药物是伊立替康的活性代谢产物SN-38分子，利用了Immunomedics公司独特的ADC平台。Trodelvy®与Trop2结合并提供抗癌药物SN-38，以杀死癌细胞。目前正在对Trodelvy®进行临床评估，以治疗8种难治疗的实体瘤。

       Immunomedics公司利用自己专有的linker开发了一个新颖的ADC平台，该平台着眼于提高SN-38分子的靶向性。SN-38分子的效力比其母体药物伊立替康强了3个数量级，但由于SN-38分子溶解性较弱，因此无法全身性地向患者给药。该新开发的linker其一端包含抗体偶联基团，另一端包含用与药物结合的化学基团。添加短链聚乙二醇以提高linker的溶解度。该公司的linker能够使SN-38偶联物溶于水且收率优异，并能保持良好的抗体药物结合活性。

       FDA的此次批准是基于一项纳入108例转移性三阴性乳腺癌患者的单臂临床II期试验结果，Trodelvy®的总缓解率（ORR）为33.3％，中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，有55.6％的患者缓解时间超过6个月，16.7％的超过了12个月。

       图2. Sacituzumabgovitecan开展的临床试验，

       三阴性乳腺癌及其治疗药物

       乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。三阴乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的20%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如罗氏的赫赛汀）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。

       经查询药渡数据库，截止发稿，有21款三阴性乳腺癌治疗药物，其中2款上市，19款在研。上市的第一款三阴性乳腺癌药物是罗氏的Atezolizumab(阿替利珠单抗)，最初于2016年在美国上市，于2020年2月在中国上市。2019年的全球销售额达19.32亿美元。

       三阴性乳腺癌在研药物处于临床II期的有4款，处于第一梯队，处于临床I/II期的有5款，处于临床I期的有7款。可以说，储备力量充足，但研发进度相对缓慢。

       国内三阴性乳腺癌研发情况：

       目前国内有7款拟用于治疗三阴性乳腺癌的药物正在研发中，包括：SCT-200、GLS-010、Fluzoparib、TT-00420、DAC-002、Recombinant humanized anti-PD-1monoclonal antibody (Anhui Anke Biotechnology)及TQB-2450。

       SCT-200：由神州细胞工程开发的一种靶向于表皮生长因子受体的全人源单克隆抗体，用于治疗三阴性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和转移性结直肠癌，此外对晚期食管鳞癌的研究也在进行中。

       GLS-010：一种全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体，拟用于治疗三阴性乳腺癌、肝癌晚期、胃癌、食管癌等实体瘤，对复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的研究目前处于临床II期阶段。

       TQB-245：一种抗程序性死亡配体1（PD-L1）单克隆抗体，最初由CBT研发，后将中国的开发权授权给正大天晴，目前已在中国处于针对三阴性乳腺癌的临床一期研究。

       表1. 全球三阴性乳腺癌治疗药物一览

       备注：只统计研发进行中药物

       靶向Trop2的药物

       经查询药渡数据库，截止发稿，全球有5款靶向Trop2的药物，除了上市的Sacituzumab govitecan，其他4款在研药物基本处于临床I期。研发进度最快的是科伦药业的SKB-264，目前处于治疗实体瘤的临床I/II期阶段。

       国内有3款在研Trop2药物，分别是：

       （1）SKB-264：四川科伦药业的开发的一种靶向Trop2的抗体药物偶联物，目前处于治疗实体瘤的临床I/II期研究。

       （2）BAT-8003：百奥泰研发的一款靶向Trop2的抗体药物偶联物，拟用于治疗Trop2阳性的乳腺癌和胃癌，预计2023年提交新药上市申请。

       （3）DAC-002：杭州多禧研发的一种靶向Trop-2的抗体偶联药物，拟用于治疗三阴乳腺癌、小细胞肺癌、胰 腺癌和非小细胞肺癌。

       表2.全球Trop-2靶向药物一览

       备注：只统计研发进行中药物

       结论

       （1）SacituzumabGovitecan是全球首款三阴性乳腺癌ADC药物，为患者带来了新的治疗选择。

       （2）SacituzumabGovitecan是全球首款上市的Trop2靶向药物，为新药开发提供了新的视角。

       （3）全球Trop-2靶向药物（包括在研）共5款，3款在中国，科伦、多禧生物布局该靶点。

       （4）DAC-002、SKB-264及BAT-8003均是中国版“Sacituzumab Govitecan”，后续结果值得期待！