近日，美国FDA在"Orbis计划"框架下批准了西雅图遗传学公司（Seattle Genetics公司）旗下的HER2特异性抑制剂Tukysa（tucatinib）的上市申请，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者的治疗。这是FDA在"Orbis计划"框架下批准的首个新分子实体，对"Orbis计划"的实施和乳腺癌的治疗来说都具有"里程碑"意义。

       一．关于Tukysa（tucatinib）

       图一 Tukysa（tucatinib）结构式

       Tukysa（tucatinib，结构式见图一）是一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2具有优秀的靶向选择性。2019年曾被FDA授予突破性疗法资格（BTD），与曲妥珠单抗和卡培他滨联联用，用于治疗接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治疗的局部晚期、不可切除性或转移性（包括伴有脑转移）HER2阳性乳腺癌患者。

       以往的研究证实，Tucatinib不论是作为单一疗法还是与化疗或其他HER2靶向药物联用，均具有较为优秀的抗癌活性。除了获得突破性疗法资格，该药物还曾获得快速通道资格、孤儿药资格，进展一致被业界看好。

       图二 无进展生存期（PFS）数据

       此次FDA对Tucatinib的上市批准，主要是基于Seattle Genetics公司开展的一项涉及612例HER2阳性晚期不可切除或转移性乳腺癌患者的临床试验优秀结果，这些患者入组前脑转移率达48%。试验结果显示，Tucatinib-曲妥珠单抗-卡培他滨联合用药组的PFS为7.8个月，高于安慰剂-曲妥珠单抗-卡培他滨组（5.6个月）。对于中位总生存期（OS），Tucatinib组为21.9个月，而对照组仅为17.4个月。基于这一优秀的数据，Tucatinib目前也已经向欧洲药品管理局（EMA）申请上市。

       二．关于"Orbis计划"

       FDA指出，此次Tukysa（tucatinib）的上市批准，是"Orbis计划"框架下首次批准新分子实体（NME）。"Orbis计划"是2019年9月由FDA肿瘤卓越中心领衔发起的针对肿瘤产品的国际共同提交和审批协作框架。Orbis在拉丁文中含有"地球、眼睛"的意思，首次加入的机构包括美国FDA、澳大利亚TGA、加拿大卫生部。此次批准Tukysa（tucatinib），也是FDA首次与新加坡和瑞士的监管机构合作。

       创新肿瘤药品通常会在美国优先上市，在其他国家上市则一般会在几年之后。考虑到全球多中心临床试验是目前临床试验开展的大趋势，未来的新药研发可能会受益于一个全球通用的治疗新标准的建立。同时，收集全球临床数据也有利于新药开发的可靠性和缩短药物开发的时间。此次Tucatinib的新药申请从获得优先审评资格到获得批准只花了2个月，比预定时间提前了4个月，显示了"Orbis计划"的优越性。

       三．关于HER2阳性乳腺癌靶向药

       乳腺癌药物一般可以分为：HER2阳性药物、HER2阴性药物（例如帕博西尼、拉帕替尼、依维莫司、阿贝西尼等）、三阴性乳腺癌药物（如Tencentriq）。其中HER2阳性乳腺癌靶向药是最重要的一类乳腺癌药物，目前上市的包括：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、来那替尼和吡咯替尼。

       在这些上市的HER2阳性乳腺癌靶向药中，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、吡咯替尼进入了我国2020年新医保目录，吡咯替尼也被称作口服赫赛汀，在2018年上市，为我国自主研发的创新药。

       全球乳腺癌发病率近年来一直呈上升趋势。我国虽然不是乳腺癌的高发国家，但我国近年来乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1-2个百分点，情况也不容乐观。HER2阳性乳腺癌做为乳腺癌最大的一类，其靶向药物研发的重要性可见一斑。Tucatinib的获批给HER2阳性乳腺癌带来了新的希望，同时，该药物做为"Orbis计划"框架下批准的首个新分子实体，对全球药物审批来说也具有重要意义。

       参考文献：

       1. EMA Validates Seattle Genetics' Marketing Authorization Application for Tucatinib for Patients with Locally Advanced or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer；

       2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-new-drug-under-international-collaboration-treatment-option-patients-her2；

       3. Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine。

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