【新闻事件】：新冠的横空出世令仓促应战的学术界和制药业被迫快速从已经上市或进入临床的老药筛选可能药物，但目前为止除了瑞德西韦在一个大型随机对照三期临床显示一定价值外尚无其它药物有令人信服的临床数据。最近多伦多大学的Edwards教授撰文称过去20年虽然有一些老药新用成功案例，但都是有一定科学依据的再利用或临床的意外发现。尽管很多人在努力但纯粹从实验室盲筛上市老药而成功的案例几乎没有，这说明这个模式可能存在结构性硬伤。

       【药源解析】：老药新用经常发生，如反应停、**、和很多中枢药物的临床意外发现。也有格列卫因为已知Kit活性而扩展到GIST的近期案例。这个模式的生物学原因是为了节约DNA内存多数蛋白是由少数蛋白域组装而来、所以很多蛋白结构上有一定相似性。另外同一蛋白可能影响不同通路活性、同一通路可能与多种疾病有关。21世纪初诺华研发总监Fishman提出基于通路的药物发现、原利兹大学教授Hopkins提出网络药理学，令理论框架更为清晰。整个高通量筛选就是建立在老化合物可能会有新用途这个基本信念之上，更早的优势骨架也是说少数分子骨架稍加改造即可以用于不同疾病治疗。

       那怎么没有一定假说支持的老药新用成功率这么低呢？一个原因是上市药物是非常有限的，目前上市的小分子药物总共也就不到2000个。这虽然是个极其宝贵资源但这个选择空间和HTS动不动就上百万、DEL上亿化合物库不可同日而语。二是这些药物都是经过高度优化的，这是一把双刃刀。虽然安全性、生产、剂型等关键技术问题都已经解决，但选择性也是药物的核心性质。多数药物都尽可能只对目标蛋白有效、而尽量降低脱靶活性，所以上市药物比一般活性化合物更难再就业。三是如果没有一定假说（盲筛的老药新用成功率低）只是在筛选模型中看到活性，那么开发方向很难确定。现在的新药发现需要多方面证据和知识帮助准确选择适应症、适用人群，只有一个细胞活性很难制定可靠开发策略。作者举例米诺霉素在ALS模型疗效很好，结果到了临床反而恶化疾病。最后物种差异也是一个隐患，没人愿意开发小鼠药物、如第一个STING激动剂DMXAA。

       技术之外还有专利保护和侵权问题。如果药物还在专利期别人无权使用，如果已经过了专利期如何保护也是问题。新剂型、新剂量的保护能力有限，FDA的小分子药物数据独占期一般只有三年，NCE五年、孤儿药七年、蹭上抗生素最多加到十年。可以看出多数情况下老药新用比新分子药物面临更短市场独占期，所以即使有一定早期数据也不一定会得到及时开发。对于新冠来说老药新用的商业考虑可能不主要，吉利德已经宣布不从瑞德西韦盈利，但是上面那些技术因素还是严重影响成功可能。制药业需要做好老药无法新用的准备，全力开发针对新冠的全新分子药物。赢了一次乐 透奖的号码再在另一个国家中奖的机会很小，如作者所说“How often has a re-run of Gilligan’s Island won an Oscar?”。

       但一个疾病不能从老药中找到疗法不等于要放弃整个模式。生物学太复杂了，我们多数情况下还不知道调控一个靶点的最佳治疗应用、尤其是控制主要通路的野生蛋白。最近一个突出例子是SGLT2抑制剂，降糖是个次要功能，缓解心衰、CKD才是真正价值所在。我们需要反思过去的失败，摆脱靠天吃饭的窘境。HTS-H2L-LO模式是以优化平台为中心、化合物需要将就这个平台，要优化的是化合物性质。而老药新用应该以这个高质量化合物为中心、深挖它的生物学脚印，要优化的是生物学证据。阿司匹林、二甲双胍这样简单的药物都能不断发现新用途，我们怎么能让他汀、DPP4抑制剂这样高质量药物轻易退休呢？