近两年，以肠癌早筛起家的Exact Sciences频频出现在大众视野中，极具喙头。

       其核心产品Cologuard在销售上继续一路高歌猛进。今年2月11日，Exact Sciences公布其2019年Q4季度业绩：营收达到2.57亿美元（约合人民币18.2亿元），同比增加了107％。在去年，Exact Sciences还开启了并购和投资扩张的疯狂模式：以总额28亿美元（约合人民币198亿元）收购了肿瘤基因检测公司Genomic Health，还参投大量资金于新锐早筛公司Thrive Earlier Detection以布局新早筛检测方法学。

       想当初，Exact Sciences还是一青涩小伙，在肿瘤早筛的路上走得并不顺畅。其花费数年心血打造的一款结肠癌早筛产品：PreGen-Plus，未获得FDA上市批准，以致公司股价长期处于低迷状态。如今，Exact Sciences不仅自身股价高涨，还变身强力资本，频频收购和投资其他企业。截至2020年4 月30 日，公司总市值已达到了119.84亿美元。

       Exact Sciences这场翻身仗是如何一个打法？公司研究的产品又有多大影响？这位肿瘤早筛技术领域老将的成长过程，是无数同行企业发展的缩影，值得各企业借鉴。下面，我们通过其发展史来了解该公司的主要研究方向及其产品技术。

       Exact Sciences成立于1995年，总部位于美国麦迪逊，是一家专注于非侵入性结肠直肠癌的分子诊断公司，2001年1月在纳斯达克上市。Exact Sciences推出的核心产品是Cologuard。由Exact Sciences与梅奥诊所共同研发，通过定性检测结直肠肿瘤相关的DNA标记物和人体粪便中隐匿性血红蛋白的存在来筛查结直肠癌。

       该公司利用分子生物学技术对结直肠癌进行早期诊断，其基于粪便的DNA技术被纳入美国癌症协会和美国多社会结直肠癌特别工作组的结直肠癌筛查指南中。

       Kevin Conroy是Exact Sciences的董事长兼首席执行官，是毕业于美国密西根大学法学院的法学博士。Kevin于2009年加入该公司，主要负责与董事会和投资者合作、监督公司的战略，建立和培育协作与创新的文化，适当分配公司资源以创造最大价值。

       在此之前，Kevin 曾担任Third Wave Technologies的总裁兼首席执行官、风险投资技术公司的首席运营官；还做过GE Healthcare的知识产权顾问、McDermott Will＆Emory的知识产权诉讼人。
 

为什么不能让结直肠癌的检测方式更便捷有效？

       一直以来，结直肠癌的发病率和死亡率都处于较高水平，医疗成本巨大。据《全球癌症报告》数据显示，结直肠癌的发病率一直位居前三位；死亡率常年位居第二位。在美国，结直肠癌是第二大癌症死亡原因。据美国国家癌症研究所(NCI)估计，每年用于治疗结直肠癌的资金超过140亿美元。

       肠癌早筛能为结直肠癌患者的治疗提供有利条件，但传统肠癌早筛技术存在的众多缺点是多数人未进行筛查的最主要原因。

       传统肠癌早筛技术主要包括粪便潜血检测和结肠镜检查。粪便潜血检测（FOBT）虽相较简单、快速，但该检测需每年检测一次，导致了被检测者仅31%-53%的年度依从性；同时，FOBT在检测一系列癌前病变方面表现较差，95%的无柄锯齿状腺瘤可能会被遗漏，而这种腺瘤有30%的可能引起结直肠癌；而且，大多数卫生系统和医疗集团缺乏完成FOBT所需的基础设施和资源。

       结肠镜检查虽满足了较高的敏感性，但由于是一种侵入性筛查，具有一定的手术风险并伴随并发症，身体状况较差的人会难以承受；筛查前，被检查者需进行肠道准备（提前服用泻药），这会带来较大的身体伤害；同时，此检查有明显的操作误差：腺瘤的检出率在不同内窥镜医师中相差近10倍，更有可能发展为结直肠癌的无柄锯齿状息肉的检出率相差近20倍。

传统早筛技术存在的缺点

（资料来源：Exact Sciences 招股说明书）

       为了向大众提供更有效、便捷的结直肠癌技术检测，Exact Sciences把非侵入性结直肠癌筛查确定为公司行进的方向。

       Exact Sciences的主要发展历程可以分为三个阶段：摸索期、成长期、稳定期。
 

探索期(1995-2008)：结肠癌早筛产品PreGen-Plus问世，遭短时挫折

       自1995年成立后，Exact Sciences与梅奥诊所等学术机构的领先研究人员密切合作，共同评估技术和结肠直肠癌筛查测试，推出核心产品PreGen-Plus，并进行了三项盲法临床研究。PreGen-Plus的三项临床研究敏感性分别为91%、72%和78%，比传统检测方式FOBT（25%-30%）和柔性乙状结肠镜（约48%）都要高；特异性达到95%-100%，与FOBT和软性乙状结肠镜相当甚至更好。

       2001年，Exact Sciences与美国实验室集团(LabCorp)在研发和销售上建立合作关系以推动PreGen-Plus的商业化。

       没过几年，意想不到的情况发生了。2007年，FDA就PreGen-Plus技术向Exact Sciences发出警告信，指出PreGen-Plus是Ⅲ类医疗器械，需在上市前向FDA办理上市前批准（PMA）并通过科学评估以确保其安全有效。但PreGen-Plus由于技术不成熟，没能通过评估，最终未获得FDA的上市批准。

       PreGen-Plus被限制了商业销售。Exact Sciences与LabCorp的合作也随着PreGen-Plus的失败而结束。2008年6月1日，LabCorp停止了PreGen-Plus的研究。

       这导致了Exact Sciences虽早在2001年就在纳斯达克上市，但由于核心产品PreGen-Plus迟迟未获得FDA的上市批准，其股价始终处于较低水平。

       但在此阶段，除了Exact Sciences外，仍然没有一家大型分子诊断公司开发基于粪便DNA的结直肠癌筛查技术。
 

成长期（2009-2014）：开始研发新一代粪便DNA肠癌筛查技术Cologuard

       PreGen-Plus的失败并未阻挡Exact Sciences的前进步伐，跌倒后，Exact Sciences迅速起身，拍拍身上的灰尘继续前进，选择重新研发新的基于sDNA的肠癌筛查技术：Cologuard。

       为顺利研发Cologuard，Exact Sciences在随后的两年内陆陆续续与Genzyme、Hologic、MDx Health S.A等多方医药机构和企业达成战略合作关系，并重新组建管理团队以大幅提升公司的管理与执行能力。

       DeeP-C研究的开展为Cologuard最终获得FDA上市批准做了很好的铺垫。DeeP-C是Exact Sciences针对结直肠癌的关键临床试验。在实验中，先用Cologuard检测受试者样品，再让被检查者受试者同时接受健康试验和结肠镜检查，以检测Cologuard的敏感性和特异性。

       2014年3月19日，DeeP-C关键临床研究的结果发表在新英格兰医学杂志上：Cologuard的敏感性和特异性都处于较高水平。

       DeeP-C的顺利开展为后来Cologuard获得FDA上市批准提供了重要的临床试验基础。自此以后，Exact Sciences终于苦尽甘来，进入了稳定的向上发展期。
 

稳定期（2014至今）：Cologuard成功获得FDA上市批准，纳入医保和癌症医学指南

       2014年8月11日，美国食品和药物管理局(FDA)正式批准Cologuard上市，并定价为599美元，使其成为第一种也是唯一一种获批的基于粪便DNA的结直肠癌筛查试验。同年10月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）正式允许Cologuard在全国范围内覆盖，并由Medicare承保。

       此后，Exact Sciences在推动Cologuard纳入医学指南方面做了很多努力。目前，Cologuard已成功纳入多个癌症医学指南，比如美国癌症协会（ACS）指南、医疗保健有效性数据和信息集（HEDIS）等。

Cologuard陆续进入各医疗组织的结直肠癌筛查指南和质量措施

资料来源：公司年报

       2016年，Exact Sciences研发的Cologuard分子检测技术获得了Prix Galein最佳医疗技术产品奖。

       Cologuard的成功让Exact Sciences和梅奥诊所萌生了深化双方合作的意愿，为接下来新癌症筛查技术的研发奠定了基础。2015年2月6日，Exact Sciences公司和梅奥诊所宣布延长和扩大合作五年，努力共同开发结肠直肠癌以外的筛查，监测和诊断测试，以解决肺癌、肝癌等其他癌症。

       硬产品出来了，Exact Sciences下一步思考的就是如何让自己的硬产品到达用户手中。2018年8月22日，Exact Sciences公司宣布和辉瑞公司达成到2021年的合作协议，共同推动Cologuard产品的销售。

       通过合作，Exact Sciences的Cologuard技术成功与辉瑞的销售经验和资源相结合，很快扩大了Cologuard的销售队伍，通过拓展销售渠道，显著提高了Cologuard的营销效果，扩大了Cologuard的产品覆盖程度和知名度。

       除此之外，Exact Sciences还通过举办或代言运动赛事或活动（主要是高尔夫球和橄榄球领域）以推广Cologuard，提高Cologuard的知名度和曝光度。像在2017、2018年，Exact Sciences就与职业高尔夫球手Jerry Kelly合作推广了Cologuard，还在亚利桑那州图森举办了首届Cologuard Classic（美国职业高尔夫巡回冠军赛）。

       被纳入医保、与辉瑞合作、举办人气活动等都极大促进了Cologuard的销售。Exact Sciences的销售收入逐年攀升，到了2018年，营业收入已上升至4.5亿美元。今年2月，公布其2019年Q4季度业绩：营收达到2.57亿美元，同比增加了107％。为了满足Cologuard试验需求的不断增长，Exact Sciences不断地扩张自身的实验室。

       虽然此时基于血液的癌症筛查技术依然是主要潮流，诸如Epigenomics AG基于血液的肠癌筛查试验获得FDA批准、GRAIL基于血液的检测迅速发展之类的新闻时不时地冒出来，提醒Exact Sciences结肠直肠癌筛查市场竞争仍然很激烈。

       但作为市场上唯一一种获FDA批准的基于粪便DNA的非侵入性结肠直肠癌筛查检测方法，Cologuard自信自身产品在灵敏度和检测体验上，比其他产品和服务更具有优势。

       与梅奥诊所的长期合作，让Exact Sciences积累了丰富的研发经验，成功研发出五大创新技术突破技术壁垒，还进一步制造了技术壁垒。

       相比于传统的肠癌筛查技术，基于粪便DNA的肠癌筛查技术有三大技术难处：

       1. 粪便中来自人的DNA含量极低，提取难度极大；

       2. 肠癌细胞基因突变频繁，检测难度大；

       3.对结直肠癌特异性、敏感性较高的标志物难以找到。

       对此，Exact Sciences研发出了五大创新技术以突破这些技术壁垒：

       1. 粪便DNA分离技术：粪便DNA分离技术是多靶点粪便DNA测试开发的重大突破，更是实现开发非侵入性结直肠癌筛查试验的基础；

       2. DNA稳定技术：相比于前一代PreGen-Plus，Exact Sciences成功开发出先进的DNA稳定缓冲液，这是创建可靠的家用筛选试剂盒过程中的关键步骤，也使得粪便DNA在运输过程中能得到更好的保护；

       3. DNA生物标志物检测技术：Exact Sciences开发了专有的QuARTS技术（定量等位基因特异性实时靶标和信号放大），可有效扩增和定量两种独立的甲基化DNA标记（NDRG4和BMPS）以及七种不同的KRAS基因点突变；

       4. 血红蛋白生物标志物检测和稳定技术：该技术采集的样品能承受长期运输，Exact Sciences通过稳定缓冲液中的添加剂改进了传统的血红蛋白生物标志物检测技术，使其更加稳定；

       5. 数学算法：可准确地将生物学信息转化为可操作的具体信息。

资料来源：公开信息支持Cologuard的创新技术

       与传统肠癌早筛技术相比，Cologuard的优点明显。其对各阶段肠癌患者的筛查敏感度都高于FIT（粪便潜血检测的一种）：Cologuard的检测灵敏度高达92%，而FIT只有74%；与结肠镜检查相比，Cologuard以其非侵入性的优点，极大减少被检查者在检查中的不适感和避免侵入性手术风险，更易被人们接受。

       Cologuard不需要任何肠道准备或接受**，被检查者可以在家中完成样品采集，之后寄回给Exact Sciences的实验室进行检测即可，十分方便。

资料来源：公开信息Cologuard、FIT与结肠镜检查的全面比较

       Cologuard技术成功突破传统筛查技术的缺陷，改善了患者的筛查体验。这样看来，Exact Sciences的成功发展确在常理之中。

       据公司年报，Exact Sciences 2018年实现营业收入4.54亿美元，同比增长70.86%，但有高达1.75 亿美元的亏损。这似乎是体外诊断行业的普遍特点，并未影响公司的高市值。截至2019年4年12日，Exact Sciences的总市值为119.35亿美元，4个月后的8 月13 日，公司总市值又达到了156.85 亿美元，市销率为21.66 倍（TTM）。

       是企业，也是资本。Exact Sciences接下来会如何利用自身优势继续改变肿瘤早筛领域？我们拭目以待。