RNA疗法靶点多样性引起了学术研究机构和制药公司的极大兴趣。随着批准的RNA疗法越来越多，产生的利润也越来越高，该领域的投资水平也在增长。本文分析了开发RNA疗法的公司的投资数据及其研发管线。
 

RNA疗法的投资重点

       为了了解RNA疗法的投资的重点，我们将RNA疗法分为三类（寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子），并分别分析了具有代表性的私人和公共公司的风险投资和市场资本（图1a、b）。

       2015-2020年，上市寡核苷酸公司市值增长94.2%。自2015年以来，三家具有代表性的mRNA治疗公司（Moderna theraputics、BioNtech和CureVac）吸引了28亿美元的私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物科技公司最大IPO纪录，其市值在2018年约为76亿美元。

       自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括直接开发靶向RNA药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和ribermetrix获得2.62亿美元投资）和开发靶向表观转录相关蛋白药物的公司（Accent、Storm、Gotham和twenty8Seven theraputics获得1.94亿美元投资）。

图1 RNA疗法相关公司投资数据和产品管线。a. RNA疗法私人公司融资情况。b. RNA疗法上市公司市值。c. RNA疗法适应症分布。d. RNA疗法的研发阶段。e. 已上市RNA疗法的销售额。* 代表2020年预测销售额。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
 

RNA疗法管线

       针对RNA疗法的这些投资已经在全球范围内转化成了丰富的RNA研发管线（图1c，d）。本文分析了来自InformaPharma Intelligence的Biomedtracker收录的431种RNA靶向药物开发项目（包括mRNA**）。在这些候选药物中，有63％处于pre-IND阶段，32％处于早期临床试验（I或II期），3％处于III期，还有5种药物尚在等待监管决策。

       RNA疗法的最大焦点是肿瘤学，肿瘤学涵盖22％的寡核苷酸候选物和45％的mRNA候选物。除肿瘤学外，寡核苷酸的生物分布还影响着研发管线的优先次序。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联和脂质纳米颗粒方法可将寡核苷酸稳健地递送到肝细胞中，从而促成了60多种候选药物的开发，用于治疗肝病毒，以肝为中心的遗传性疾病和心脏代谢异常。另外，鞘内注射寡核苷酸导致其在中枢神经系统广泛分布。FDA批准的用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的外显子跳跃寡核苷酸nusinersen（Spinraza; Biogen）的开发就是这种机制，另外，40多种用于神经系统疾病的其他寡核苷酸候选药物也正在开发中。

       目前COVID-19大流行，mRNA技术在**快速开发方面具有潜力，第一批mRNA**（mRNA-1273，Moderna）在新型冠状病毒基因序列公布后一个月内设计并合成，目前正在进行I期试验。另外的COVID-19候选**也在研发中。
 

从罕见病到常见病

       RNA疗法在治疗罕见疾病，特别是神经和肝 脏疾病方面取得了很大的成功。在21种处于晚期临床阶段的RNA疗法中，有18种获得孤儿药资格认证（表1）。迄今为止，商业化最成功的药物是nusinersen，截至2019年底，其销售额为47亿美元（图1e）。目前批准的两种siRNA药物patisiran（Onpattro；Alnylam）和givosiran（Givlari；Alnylam）分别用于治疗遗传性甲状腺素淀粉样变性和急性肝卟啉症。Patisiran在2019年上市的第一个完整年度实现了超过1.5亿美元的销售额，预计到2020年销售额将翻一番。

表1. FDA批准的部分RNA疗法及在研疗法

       针对肌肉疾病的寡核苷酸疗法的前景尚不明朗。到目前为止，eteplirsen（Exondys 51；Sarepta）和golodirsen（Vyondys53；Sarepta）治疗Duchenne型肌营养不良患者的肌肉功能改善证据尚不充分，这类疗法可能被基因疗法所超越。然而，eteplersen的商业化还是成功的，截至2019年底，销售额为8.4亿美元（图1e），并且在治疗肌肉疾病的寡核苷酸药物方面仍获得大量投资。将来，寡核苷酸可能会作为抗体结合物（由Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics开发）或肽结合物（由PepGen开发）表现出更好的肌肉吸收能力。

       RNA疗法也被用于心血管疾病。PCSK9靶向的siRNA inclisiran在三个III期试验中达到了主要终点和次要终点，安全性良好，在每年两次皮下注射后，与PCSK9抑制剂alirocumab（Praluent；Regeneron/Sanofi）和evolocumab（repata；Amgen）降低LDL的效率相当。TQJ230，一种靶向LPA mRNA的反义寡核苷酸，其最近一项II期试验结果显示，在每周注射20毫克或每4周注射60毫克后，90%以上的患者脂蛋白（a）浓度低于50μmg/ dl（增加心脏病风险的阈值）。值得注意的是，诺华最近以97亿美元收购了incisiran的开发商Medicines Company，并在2019年启动了TQJ230的大型III期试验。
 

结论

       RNA疗法终于达到了盈利点。多种寡核苷酸药物已获批准，还有十多种处于III期试验，主要用于罕见疾病。目前在RNA疗法上的大量投资可能会促成多种类型和用于多种疾病领域的药物获得临床成功。