近日，摩根士丹利发布报告，首次给予诺诚健华“增持”投资评级，目标价17.5港元。诺诚健华研发管线中的核心产品包括BTK抑制剂及两种成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、实体瘤等。据市场研究报告预测，随着非霍奇金淋巴瘤发病率的不断攀升，2018年至2030年，国内BTK抑制剂增长率达34.5%，2030年市场规模达26亿美元。

       BTK抑制剂浅析

       布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）常表达于B细胞、巨噬细胞和单核细胞，在T细胞中不表达。BTK的主要功能包括参与B细胞的发育成熟、参与B细胞的增殖和凋亡等，因此，BTK在B淋巴细胞的生成中扮演着不可或缺的角色，对B细胞受体信号通路（BCR）起到关键的作用。

       在B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等血癌细胞中，均检测到BTK活性的增加，BTK功能的异常活跃抑制B细胞的正常分化和凋亡，因此BTK抑制剂是常见的淋巴瘤治疗方案。BTK抑制剂可通过抑制BTK信号通路，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤细胞生长的淋巴组织，并诱导肿瘤细胞凋亡，发挥治疗肿瘤的作用。

表1 伊鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼基本信息

       依鲁替尼（Ibrutinib）是全球首个获批的BTK抑制剂，属于第一代BTK抑制剂。在套细胞淋巴瘤治疗的临床应用中，客观缓解率（ORR）达到68%，完全缓解率（CR）达21%，因其显著疗效引发了强烈轰动。但是，依鲁替尼是一种BTK可逆制剂，同样会抑制EGFR、ITK和Tec等靶点，造成一定的毒副作用。如临床数据显示停药后部分患者出现进行性疾病，如Richter综合征或CLL等。2019年依鲁替尼全球销售额超80亿美元，在全球最畅销药物排行榜上排名第五。2018年10月，依鲁替尼降价65%进入中国医保目录，价格为每盒7000元。

       但依鲁替尼并非神药，局限性包括两点，一是对BTK靶点的抑制不够彻底，癌细胞可能逃脱抑制而耐药；二是特异性不够强，除了BTK，还会抑制EGFR、Tec等靶点，造成皮疹、腹泻等副作用。

       阿卡替尼（Acalabrutinib）由阿斯利康研发，是一种新型不可逆的第二代BTK抑制剂。与依鲁替尼相比，阿卡替尼选择性更强，大幅降低了EGFR、Tec的脱靶活性，导致其不良反应和耐药性发生率更低。从治疗套细胞淋巴瘤的临床数据上看，阿卡替尼ORR达80%，CR达40%，疗效更胜一筹。

       泽布替尼（Zanubrutinib）由百济神州研发，2019年11月获FDA加速批准用于二线治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，是首款FDA批准上市的中国本土原研抗癌药。泽布替尼治疗MCL的结果显示，ORR达83.7%，CR达77.9%，疗效较伊布替尼和阿卡替尼优势明显。

表2 伊鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼临床数据对比

       BTK抑制剂市场规模

       在三款上市的BTK抑制剂中，依鲁替尼和阿卡替尼已实现商业化。数据显示，2019年BTK抑制剂整体市场规模已超过80亿美元。据Frost&Sullivan预测，随着新产品和新适应症的陆续获批，BTK抑制剂在肿瘤患者中的渗透率将进一步提升，到2030年全球销售额将达到178亿美元。

       然而，从市场份额的角度，依鲁替尼一家独大，完全垄断了该市场。自2014年至2019年，依鲁替尼的销售额分别为6.92亿美元、13.48亿美元、28.31亿美元、44.46亿美元、62.05亿美元和80.85亿美元，占据了BTK抑制剂市场98%以上的市场份额。

       从增速的角度，尽管增速持续放缓，但2019年仍保持着30%的高增速。随着适应症的扩大，依鲁替尼的销售额或进一步提升，有望在未来几年内进入百亿俱乐部。

图1 依鲁替尼销售额及增速

       与依鲁替尼相比，阿卡替尼的表现差强人意。自2017年至2019年，销售额分别为0.3亿美元、0.62亿美元和1.64亿美元。尽管阿卡替尼增速明显，市场潜力巨大，但与依鲁替尼仍差距显著。且随着依鲁替尼进入国内医保，实现以量换价，笔者认为，短期内依鲁替尼霸主地位牢不可撼。

图2 阿卡替尼销售额及增速

       不过，市场上亦有不同的声音。先发优势固然重要，但由于新药研发的逻辑在于“没有最好，只有更好”，同类机制的药物，后来者可以更好地实现扬长避短，导致Best in class往往落到后来者的身上，并“随风潜入夜”，慢慢抢夺先发者的市场。同靶点众多项目一旦出现Best in class，其他的项目均被Me too，这些Me too新药也只能在Best in class的市场缝隙中寻找机会。

       但另一方面，Best in class是可遇而不可求的黑天鹅事件，只有当首创新药存在重大缺陷无法满足临床基本需求的时候，后来者方有重大切入机会。而诸如半衰期短、剂量大等缺陷，原研公司往往会及时推出跟进药物，并不会将大好河山拱手让人。First in class的马太效应通常使其在竞争中占据优势。

       2020年，随着百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼的上市，BTK抑制剂市场的竞争将愈发激烈。放眼未来，恒瑞医药SHR1459、浙江导明DTRMWXHS-12、赛林泰CT-1530等BTK抑制剂项目正处于申报和临床试验的不同阶段。

       但值得注意的是，关注BTK抑制剂的机会时，亦需要留意时间的风险，与时间赛跑。毕竟，新药价值的最大因素在于时间，首创新药上市5年后出现的Me too/better新药在低价的仿制药面前，或举步维艰。