Lamivudine(拉米夫定)和Emtricitabine(恩曲他滨)都是葛兰素史克公司（GSK）开发的HIV治疗药物，使用时间已经长达25年，挽救了无数生命。但存在的问题是，HIV感染患者大多在不发达国家，有些落后的国家的感染率甚至高达25%，而低支付能力使得这些国家的患者得不到充分治疗。因此研究人员一直在探索Lamivudine(拉米夫定)、Emtricitabine(恩曲他滨)等抗HIV药物的廉价合成工艺，以增加这些药物对低支付能力患者的可及性。

       图一 Lamivudine(拉米夫定)和Emtricitabine(恩曲他滨)结构式

       拉米夫定（结构式见图一，又称3-TC）属于核苷类抗病毒小分子药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。在拉米夫定的合成工艺开发中，最大的挑战是2'-脱氧氧硫杂环戊烷核苷的不对称控制合成。

       图二 2'-脱氧氧硫杂环戊烷核苷的不对称合成

       研究人员最近找到了一种手性2'-脱氧氧硫杂环戊烷核苷合成的方法，即通过氧硫杂环戊烷化合物1与手性乳酸衍生物（如S构型的化合物2）在DCC等缩合剂条件下缩合，缩合后得到的手性异构体3a和3b具有不同的物理性质，手性纯3a化合物是固体结晶，而3b常温下是液体形式存在。使用这一特性，可有效拆分得到需要的手性中间体（图三）。

       图三 3a、3b的合成及性状

       经过优化探索，研究人员发现使用R构型的乳酸衍生物得到的中间体4a就是合成Lamivudine(拉米夫定)所需要的中间体（图四）。

       图四 化合物3a和4a的晶体结构

       由此，研究人员使用R构型的乳酸衍生物5，对关键中间体4a的合成条件进行了优化。在优化过程中，主要关注的指标包括4a的产率，杂质4b、4c、4d产生的比例。

       图五 关键中间体4a的合成条件优化

       通过引入上述新的关键反应，研究人员开发了图六所示的Lamivudine(拉米夫定)合成新工艺路线。

       图六 Lamivudine(拉米夫定)合成新工艺路线

       新工艺路线使用马来酸二甲酯6为原料，与臭氧反应后再与1,4-二硫-2,5-二醇反应得到中间体1；同时使用原料7与甲醇钠反应得到手性乳酸衍生物5。中间体1和手性乳酸衍生物5在优化的条件下缩合即可得到关键手性中间体4a。中间体4a溴代后与胞嘧啶反应得到前体化合物8，最后还原8中的酯基即可得到目标产物9（拉米夫定）。

       图七 葛兰素史克目前使用工艺路线

       图七是葛兰素史克目前使用的工艺路线。该工艺路线使用手性薄荷醇衍生物10为原料，得到中间体11后发生氯代反应得到中间体12，然后与胞嘧啶反应得到前体化合物13，最后还原得到目标产物。

       图八 新工艺与现有工艺比较

       工艺开发人员仔细比较了新工艺和GSK现有工艺，证明了新工艺相对更具经济性。根据估算，GSK现有工艺生产Lamivudine(拉米夫定)的成本在140美元/公斤，而使用新工艺的成本在96-112美元/公斤，同比下降了30%-20%的成本，在很大程度上提高了Lamivudine(拉米夫定)对患者的可及性，这对那些欠发达国家或地区的患者具有重要意义。

       参考文献：

       1. An Economical Route to Lamivudine Featuring a Novel Strategy for

       Stereospecific Assembly，2020；

       2. A Global Meta-analysis of the Prevalence of HIV, Hepatitis C Virus, and Hepatitis B Virus Among People Who Inject Drugs-Do Gender-Based Differences Vary by Country-Level Indicators，2019.

       笔者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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