昨天写到很多机理或药物的最佳用途可能需要很长时间才能搞清楚，而因为专利限制有多少老药失去了真正改善人类健康的机会？这令我想起过去20年制药业的一个传奇药物、多发性硬化病药物Tecfidera。Tecfidera的通用名叫富马酸二甲酯，这是个简单到不能再简单的化合物。核磁氢谱两个峰、碳谱三个峰，天一热就挥发的主儿。这也是个化工原料，可以成吨买卖。但是作为RRMS药物这个产品年售价接近10万美元，去年为百健贡献43亿美元销售、是百健最主要的收入来源。今天就八卦一下这个药物。

       故事开始于50年代的德国。一位叫做Walter Schweckendiek的化学家自己得了银屑病，他认为这是因为柠檬酸循环出了问题、并认为富马酸衍生物可以纠正这个代谢错误。他自制了一些富马酸单甲酯的盐，口服胃肠副作用太大就改成外服、结果居然有一定疗效。后来为了改善胃肠耐受性这老兄弄了一个混合物（每片含120毫克二甲酯、87毫克单甲酯钙盐、5毫克单甲酯镁盐、和3毫克单甲酯锌盐），并以Fumaderm商品名上市，一度成为德国银屑病最大销量药物。当然现在看富马酸与柠檬酸循环没有一毛钱关系，但是估计也没人计较这个事情了。新药史上因为过度简单化治疗假说而成功的药物不止这个。当年发现碳酸锂治疗双向人格障碍也是因为John Cade错误地把动物实验**解读为疗效，然后就自己服用找到“安全剂量”开始了临床试验。后来证明这个安全剂量与**剂量非常接近。

       当然故事到这还没完。90年代有位叫做Horst Przuntek的医生发现了两例同时有银屑病和MS的患者用了Fumaderm后MS也得到显著缓解，于是准备开发MS用途。一个小型试验证明富马酸二甲酯确实对MS有效，这个时候剂型也有所改善、进一步改善了胃肠耐受性。这个制剂叫做BG-12，厂家Fumapharm申请了一个新用途专利、这个专利2019年到期。2003年百健以2.2亿美元收购了Fumapharm，并做了一个二期临床。这个临床一日三次240毫克有效、但一日三次120毫克无效。接下来百健做了两个大型三期临床，并加入一个新剂量组、即一日两次240毫克（一天480毫克）。这个剂量组也有效，百健因此申请一个新专利保护这个剂量、即著名的514专利。今年二月Mylan挑战这个专利太明显，结果被法庭驳回，理由是720毫克有效、360毫克无效不能说明480毫克就是明显可能有效。当天百健股票上扬30%，因为这个专利要到2028年才到期。

       富马酸二甲酯这样简单老化合物非常难以获得专利保护，但百健不仅获得其新用途专利还多得了10年的新剂量专利。当然为了保证Tecfidera的市场地位后来百健曾以12.5亿美元与Forward Pharma和解了专利纠纷、高价参与Alkermes的富马酸双酯（去年以商品名Vumerity上市）合作开发，也被敲诈了几次。专利系统保护了很多创新，但Tecfidera的经历也令人思考有多少优秀药物因为年龄问题被专利系统耽误。现在销量最大的小分子药物来那度胺也是一个老药反应停的简单衍生物，新基一系列专利（包括REMS专利）将其打造成当今小分子药王、但这样药物还是不如全新化合物容易保护。

       物质专利是保护能力最强的模式，但发明物质却是相对简单的一步。真正耗时和困难的是发现一个化合物的最佳用途，但如果耗时太长专利就会成为一个开发障碍。如果富马酸二甲酯故事发生在今天还有多少厂家敢开发这个老药的简单口服剂型？这也令人想到本文开头的那个根本问题：如果没有专利考虑，现在最有价值的已知化合物将是哪些、它们的最佳用途是什么？