FGFRs

       FGFRs是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）， 其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体，它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，与多种疾病的发生发展密切相关，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。

表一 FGFRs靶点在不同肿瘤中的分布

       已上市的FGFRs靶点抑制药物

       对FGFRs小分子抑制剂的研究始于上世纪90年代，晚于其他类似靶标如血管内皮生长因子受体（VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）家族的研究。根据抑制剂与FGFR的蛋白结合位点的不同，可将其分为两种类型，第一类是通过靶向膜内酪氨酸激酶域，抑制FGFR的催化活性或酪氨酸自磷酸化，该类抑制剂均为小分子化合物。另一类是靶向FGFR膜外免疫球蛋白域，与FGFs 竞争性结合FGFR膜外区，阻断FGF-FGFR结合和通路激活。

       虽然已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可用于治疗存在FGFRs突变的肿瘤，但是FGFR不是其主要靶点（表二）。如治疗白血病的ponatinib，其主要靶点为Abl、PDGFRα、VEGFR2、FGFR1。目前，能够实现选择性抑制FGFRs靶点的已上市药物只有厄达替尼Balversa (erdafitinib)。另外，近日FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。

       表二 可用于FGFR靶点抑制的已上市酪氨酸激酶抑制剂TKIs

       FGFRs靶点在研药物

       目前，有多款FGFRs抑制剂正处于临床研究阶段，下面进行简单的介绍。

       Pemigatinib

       Pemigatinib是胆管癌的首个靶向新药。该药是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%。近期，美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者，标志着胆管癌唯化疗的时代的终结。

       除了二线治疗胆管癌患者，Pemigatinib在一线也展开了一项名为FIGHT 302III期研究，该研究是头对头比较，Pemigatinib与吉西他滨联合顺铂化疗一线治疗不可手术切除或转移性的伴FGFR2重排晚期胆管癌患者的疗效。

       不久前，信达生物宣布中国第一例患者已完成pemigatinib首次给药。该项研究的目的是评估pemigatinib在既往至少接受过一线系统治疗、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或重排的中国晚期胆管癌患者中的有效性和安全性，本研究结果将用于pemigatinib在中国的新药上市申请(NDA)。

       Infigratinib (BGJ398)

       2018年1月，BridgeBio公司宣布从诺华（Novartis）公司获得了抗癌在研新药infigratinib（BGJ398）的授权，并由其子公司QED Therapeutics负责推动这种强效选择性酪氨酸激酶受体FGFR抑制剂的开发。Infigratinib是一种经口服给药的，ATP竞争性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FGFR驱动的疾病，包括胆管癌，尿路上皮癌（膀胱癌）和儿童软骨发育不全。2020年1月初被FDA授予快速通道资格。

       目前，一项针对Infigratinib用于胆管癌(CCA)一线治疗的临床三期实验PROOF Trial (NCT03773302)正在进行当中。本研究的目的是比较口服Infigratinib与标准护理化疗(吉西他滨联合顺铂)一线治疗FGFR2基因融合/易位的无法切除的局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效和安全性。受试者随机2:1接受Infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。另一项三期临床实验PROOF 302 (NCT03773302)目前也在进行当中。这是一项多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究，旨在评估在患有浸润性尿路上皮癌和FGFR3基因改变（突变，基因融合或重排）的成年患者手术后给予口服Infigratinib作为辅助治疗的疗效。

       Rogaratinib (BAY1163877)

       Rogaratinib (BAY 1163877)是由拜耳公司开发一种具有口服活性的高效、选择性的小分子pan-FGFR(FGFR1-4)抑制剂。Rogaratinib目前正作为单一疗法(NCT03762122, NCT03410693)以及联合免疫检查点抑制剂(NCT03473756)或靶向治疗(NCT03517956, NCT03088059)等进行多个临床试验。其中，NCT03410693 已进入临床三期研究，在FGFR阳性、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中评价rogaratinib疗效和安全性，证明rogaratinib对于总生存期的延长优于化疗。

       2019年ASCO摘要中收录了rogaratinib的数据(J Clin Oncol 37:15s, 2019,suppl; abstr e20661)。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。

       Futibatinib (TAS-120)

       Futibatinib (TAS-120) 是由日本Taiho公司开发的一种口服生物可利用地，高选择性的，不可逆的 FGFR抑制剂。Futibatinib (TAS-120) 与 FGFR 的 ATP 口袋中高度保守的 P 环半胱氨酸残基共价结合，对野生型 FGFR1/2/3/4 以及某些 FGFR2 激酶结构域突变表现高特异性效力，属于第二代FGFR抑制剂。

       2019年8月，Cancer Discovery 杂志（Cancer Discovery 2019, 9, 1064.）报道了TAS-120在抗耐药方面的新进展。4名接受一代药BGJ398治疗起效但是后来有耐药的胆管癌患者，接受了TAS-120治疗，2名患者出现客观缓解，另外2名患者疾病稳定，控制率100%。其中2位有效患者的PFS超过一年，显示出良好的前景。

       目前，Futibatinib的III期FOENIX-CCA3(NCT04093362)研究正在评估Futibatinib一线治疗具有FGFR 2基因重排的晚期胆管癌（CCA）患者的有效性和安全性。此外，Futibatinib的II期Basket研究(NCT04189445)正在评估Futibatinib治疗具有FGFR基因异常的晚期实体瘤的有效性和安全性。

       AZD4547

       AZD4547是一种选择性FGFR抑制剂，作用于FGFR1/2/3的IC50值为0.2nM/2.5 nM/1.8nM，对FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性较弱，对IGFR、CDK2和p38几乎没有活性。

       AZD4547主要在进行肺鳞癌和胃癌的临床试验。15名FGFR1基因扩增的肺鳞癌患者接受了AZD4547治疗，1名患者客观缓解，2名患者疾病稳定超过3个月；另外一项入组了43名晚期肺鳞癌患者的小规模临床试验，2名患者客观缓解，中位总生存时间为7.5个月。

       2018 ASCO年会公布了AZD4547在FGFR突变/扩增/融合实体瘤中的治疗效果，研究结果显示总体ORR 9.5%，SD 47.6%，中位PFS 3.8个月。

       目前，恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者经一线化疗后复发，尚无有效治疗方法。2020年2月，Lung Cancer杂志刊登了一项AZD4547的单中心，开放标签，单臂II期研究结果，以评估 AZD4547作为二线或三线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效（Lung Cancer 2020, 140, 87-92.）。主要终点是6个月无进展生存期（PFS6）。实验结果显示，24名患者中有3名（12％）在6个月时无进展，说明 AZD4547对一线铂类化学疗法治疗后进展的MPM患者未显示疗效，实验终止。

       2019年11月，上海和誉医药宣布与阿斯利康（AstraZeneca）就创新药AZD4547的开发和商业化达成全球性独家授权协议。根据协议，和誉医药获得AZD4547全球独家开发、生产以及商业化的许可。阿斯利康将获得相应的首付款、里程碑及销售提成。

       另外一些处于临床开发阶段的FGFRs抑制剂见表三。

       表三 处于临床阶段的FGFR抑制剂

       结语

       FGFR抑制剂的发展为FGFRs驱动的肿瘤患者带来了靶向治疗的希望。如Pemigatinib的开发与上市，是胆管癌靶向治疗里程碑式的成果。但是，FGFR抑制剂的研究也面临着许多的挑战。如耐药性的产生，抑制剂类药物**所导致的的剂量限制性等等。这也是未来FGFR抑制剂类药物研发所要解决的重点问题。如TAS-120对FGFR的不可逆结合，克服了部分耐药性的问题。目前，众多医药研发公司对FGFRs抑制剂赛道均有布局，相信FGFR抑制剂类药物能为肿瘤患者带来更多的希望。

       参考文献

       1.Cells 2019, 8, 614.

       2.Clin Cancer Res 2020,26,764.

       3.Eur J Med Chem 2020, 186, 111884.

       4.https://clinicaltrials.gov/

点击下图进行CPhI & P-MEC China 2020观众预登记！立省100元门票