https://www.cphi.cn 2020-05-18 12:59 来源：美中药源 作者：路人丙
【新闻事件】：5月16日FDA通过加速审批通道批准了施贵宝的泊马度胺（商品名Pomalyst）用于治疗对高活性逆转录抗病毒（HAART）耐药艾滋病患者并发或HIV阴性的卡波西肉瘤。在一个28人（18例 HIV阳性、10例 HIV阴性）参与的临床试验中，Pomalyst产生71%应答率、其中14%为CR，中值应答时间为12个月。这是第一款口服、也是20年来上市的第一款新型卡波西肉瘤药物。此前Pomalyst在此适应症获得突破性药物和孤儿药地位。
【药源解析】：泊马度胺是制药史上传奇药物沙利度胺的一个类似物，与当今小分子药王、另一个类似物来那度胺的结构也非常相似。沙利度胺发现于50年代，用于治疗失眠和妊娠反应。因为这个药物溶解度很差所以在当时的条件下价高剂量也没有任何副作用、患者也不会象其它镇静药一样有过量用药风险，所以直接以OTC（非处方药）身份上市、取名反应停。当然这个药物有一个当时没有发现的严重副作用即致畸作用，后来导致世界上一万多海豹婴儿出生的惨剧。FDA因为Frances Oldham Kelsey博士的严格把关而躲过一劫，这个事件也大大提高了FDA的权威地位。
但是这个令原研厂家破产的坑爹药物后来浪子回头，创造了制药史的另一个传奇。60年代一位以色列医生实在无法治疗他一个猩红热患者的睡眠问题想到了反应停，结果患者不仅睡眠好了而且猩红热也明显改善、显示一定免疫调节疗效。70年代肿瘤血管生成理论提出后有人用反应停作为抑制血管生成药物，但并无太大进展。到了80年代美国医生开始用这个药物治疗当时几乎没有什么疗法的多发性骨髓瘤、看到不错疗效。但这个时候反应停的专利早就过期了，所以当时的新基做了结构非常类似的沙利度胺、就是现在的小分子药物药王revlimid。泊马度胺是另一个结构非常接近的类似物，也获得MM标签。泊马度胺也是现在PROTAC技术常用的E3连接酶配体，前天公布的ASCO摘要给出了这个技术的早期概念验证、可能会在很多靶点有广泛应用。
这哥仨如此全面改邪归正史上罕见，三个药物结构如此接近横跨几十年分别获得物质专利如同邮票上跳舞，也不常见。一个生物机理的所有用途通常要很长时间才能搞清楚、但物质专利是有期限的，所以厂家一般会找一个新的类似物接力开发新适应症。前几年罗氏的PPMS药物CD20抗体Ocrevus是一个打法，早年一代CD20抗体美罗华已经显示MS的临床疗效。当然厂家也可以象百健开发Tecfidera一样只靠新用途专利保护老化合物，但这对于美罗华这样已经上市药物来说不太容易、因为医生可以标签外使用专利过期老药。而富马酸二甲酯因为以前没在美国上市所以相对容易一点，这种未上市药物的新用途专利几乎与物质专利一样管用。
卡波西肉瘤是个非常罕见的肿瘤，主要发生于免疫缺陷人群。80年代这个十分罕见的肿瘤突然发病率增加，导致了艾滋病的发现。卡波西肉瘤和艾滋病当年是比新冠还令人胆颤心惊的疾病，但16日这个批准制药界以外已经不会有人注意到、艾滋病也基本成为一个可控的慢性病。新药技术虽然还不能做到召之即来，但假以时日还是经常能找到控制很多令社会恐慌恶性疾病药物的。
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