PI3K/Akt/mTORC信号通路，为肿瘤经典信号通路，国内外对于该通路的研究，已深入多年。目前，该通路靶点相关药物已上市近10余个，在研品种＞数百个，国内也有＞10家药企在该通路上有品种布局，且进入到临床不同阶段。按当前品种整体状态来看，这条信号通路不仅已有多个经典药物上市，相信在未来也会继续有所产出。

       PI3K/Akt/mTORC信号通路简介

       PI3K/Akt/mTORC信号通路参与调控恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程，其机制如下：

       PI3Ks可被跨膜受体比如酪氨酸激酶受体、G-蛋白偶联受体、人类表皮生长因子受体2和胰岛素样生长因子-1受体等激活，也可以被Ras蛋白激活；激活后引起自磷酸化，促使生成第二信使PIP3；PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白导致其活化，同时Akt还能通过PDK2对其磷酸化而被激活；活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等。

       在这过程中Akt可以使TSC2磷酸化，从而抑制TSC1/TSC2二聚体GTP酶活性，这样就可以保持RHEB与GTP结合蛋白结合状态的活性，进一步引起mTORC1含量上升。在mTORC1复合物中，mTOR可以磷酸化核糖体蛋白S6激酶和eIF4E结合蛋白，这样一来，就会导致核糖体蛋白的翻译和合成增加以及细胞周期调节失控。通路见下图。

       图1：PI3K–AKT–mTORC信号通路

       PI3K/Akt/mTORC信号通路已上市药物

       从信号通路顺序来说，近年PI3K靶点药物上市相对频繁，虽然首个药物为2014年上市的Idelalisib (艾德拉尼)，但在2017、2018、2019年分别有产品获批上市，且开发公司均为全球大型制药公司。

       顺延下游靶点AKT，虽有大量候选药物进入到临床阶段，但截至目前，尚未有品种获批上市，最高阶段为临床III期。

       再顺下，靶点mTORC，目前已有药物获批，但相对而言都是些老药，如西罗莫司、依维莫司（用于器官移植排斥反应）等，近10年无新药上市。

       表1 PI3K–AKT–mTORC信号通路已上市主要药物

       激酶PI3K/上市药物介绍

       首先，基于结构、功能、脂质底物选择的不同，PI3Ks可以分为三类：ClassI PI3Ks、ClassII PI3Ks、ClassIII PI3Ks。

       ClassI PI3Ks可分为IA和IB两大类，IA包括三种异构酶：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，IB则是PI3Kγ。ClassI PI3Ks的催化亚基高度同源，但PI3Kα和PI3Kβ的分布遍及全身各组织，而PI3Kδ、PI3Kγ的表达则局限于白细胞；ClassII PI3Ks存在3种亚型（PI3K C2α，PI3K C2β和PI3K C2γ）；ClassIII PI3Ks在信号转导方面目前尚不清楚。

       图2：PI3Ks具体分类

       NO1：Idelalisib（2014）

       Idelalisib(艾德拉尼)，由Calistoga研制、随后被吉利德公司以6亿美元收购，为口服、选择性小分子PI3K-δ抑制剂。2014年7月，美国FDA批准Idelalisib的3个适应症，即与利妥昔单抗联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤，为首个上市的PI3Kδ选择性抑制剂。

       NO2：Copanlisib（2017）

       Copanlisib，由拜耳开发，2017年9月获美国FDA批准上市，主要针对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型有很好的抑制活性，临床用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。

       NO3：Duvelisib（2018）

       Duvelisib，抑制活性主要针对PI3Kδ和PI3Kγ。最初是由Intellikine研制，后Infinity获得了该化合物全球开发的商业化权利，再之后Infinity授权给Verastem开发和商业化。2018年9月获美国FDA批准上市，适应症为用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤和至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤。2018年9月，Verastem和石药集团签署了Duvelisib的独家许可权益，石药获得了Duvelisib的中国区独家开发和商业化权利。

       NO4：Alpelisib（2019）

       Alpelisib，由诺华公司研制，2019年5月获美国FDA批准上市，是一种磷脂酰肌醇3激酶α（PI3K-α）抑制剂，批准适应症为绝经后妇女的HR阳性-HER2阴性- PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同时该药处于治疗头颈癌的III期研究，晚期非小细胞肺癌的II期研究，多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、食道癌的I/II期研究，直肠癌的I期研究以及治疗脑膜瘤的临床前研究阶段。

       表2 全球处于临床III期阶段的PI3K靶点开发药物

       国内对于该靶点的开发，最高阶段为临床II期，分别为浙江医药的普喹替尼、广州必贝特的双替尼他、上海璎黎药业的Linperlisib、圣和药业的SHC014748M、天晴的TQ-B3525，辰欣药业的WXFL10030390等，详情见下表。

       表3 国内针对PI3K靶点的药物开发

       激酶mTORC/上市药物介绍

       下游mTORC，是一个丝苏氨酸激酶，控制蛋白质的合成、血管新生和细胞周期的进程；mTOR抑制剂是开发较早，且相对研究较为完善透彻的一类。如最初上市的雷帕霉素，及后续相关上市的西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司，等。

       西罗莫司是辉瑞开发的品种，早在1999年即获得FDA批准上市，后分别于EMA、PMDA批准上市，适应症为预防在13岁以上接受肾 脏移植患者中出现器官排异。之后上市的依维莫司，开发公司为诺华，最早为2003年于瑞典上市，后2009年获FDA批注上市，2013年获我国药监局批准上市，用于治疗肾细胞癌，及作为防止器官移植排斥反应的免疫抑制作用。而替西罗莫司，适应症主要用于治疗晚期肾细胞癌和套细胞淋巴瘤。

       国内药企对于该靶点的开发，目前最高阶段仅为I期临床，品种总数不到10个，详情见下表。

       表4 国内针对mTORC靶点的药物开发

       参考：

       1.Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway?. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28

       2.Recent patents related to PI3K. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY.

       3.PI3Kβ — linking signals for neutrophil activation. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nri2994

       4.Cortellis数据库

       5.Pharmaprojects数据库

       6.CNKI数据库