据外媒报道，美国FDA已于上周五（15日）批准阿斯利康/默沙东的Lynparza（olaparib，奥拉帕利）用于治疗携带或疑似携带种系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变、此前已经接受过标准护理药物恩杂鲁胺（enzalutamide，Xtandi）或醋酸阿比特龙（abiraterone acetate， Zytiga）治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者。

       HRR基因在正常细胞内可以准确修复受损的DNA，HRR缺陷意味着DNA损伤无法修复。而在癌细胞中，HRR通路突变则会导致细胞异常生长加速癌症。在mCRPC患者中，约20-30%携带HRR基因突变。

       此次批准基于3期临床PROfound的积极结果。这是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3期试验，评估奥拉帕利与恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙相比在已接受新的激素类药物抗癌治疗后进展的mCRPC患者中的疗效和安全性，同时量化奥拉帕利对mCRPC涉及HRR通路的15个基因突变（包括BRCA1/2、ATM和CDK12）的疗效。

       结果表明，与醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕利将携带BRCA1/2或ATM突变型mCRPC患者的疾病进展或死亡风险降低66％（HR，0.34; 95％CI，0.25-0.47；P<0.0001）。且与任何一种抗雄激素药物相比，奥拉帕利将携带BRCA1/2、ATM、CDK12或其他11种HRR突变基因的所有入组HRR突变mCRPC患者的疾病进展或死亡风险降低了51％（HR，0.49；95％CI，0.38-0.63；P<0.0001）。

       同时，奥拉帕利还使BRCA1/2或ATM突变型mCRPC患者的总生存期（OS）在统计学上有显著提高。在该人群中，奥拉帕利治疗组患者的中位OS为19.1个月，恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙治疗组为14.7个月（HR，0.69；95％CI，0.50-0.97；P=0.0175）。

       安全性方面，奥拉帕利的耐受性与先前研究一致。最常见的不良事件（AEs）≥20％，包括贫血（47％）、恶心（41％）、疲劳/乏力（41％）等。接受奥拉帕利治疗的患者中，有18％因不良事件而中止治疗。

       奥拉帕利是一种首创的、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可利用肿瘤DNA损伤修复（DDR）通路的缺陷杀死癌细胞，同时HRR缺陷也是PARP抑制剂的有效靶点。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂，使癌细胞死亡。

       就在本月初，美国FDA刚刚批准奥拉帕利联合贝伐单抗（bevacizumab）一线维持治疗同源重组缺陷（HRD）阳性晚期卵巢癌成人患者的新适应症。彼时Lynparza已获批6个治疗适应症，其中4个涉及卵巢癌、1个乳腺癌、1个胰 腺癌，此次再添前列腺癌。

       虽然在研究中显示，奥拉帕利比恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙对mCRPC患者疾病进展和死亡风险的降低比例超过50%。但是阿斯利康及合作伙伴默沙东似乎对此非常低调，并未公开宣布该适应症获批消息，只是更新了Lynparza的药品说明书。

       同日（5月15日），Clovis Oncology公司的PARP抑制剂Rubraca（rucaparib，芦卡帕利）获得美国FDA批准，用于携带生殖系和/或体细胞有害BRCA基因突变、接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗的mCRPC成人患者。即使获批的消息率先传出，但Rubraca似乎并没有兴奋的时间，因为Lynparza随之获批将带来正面的压力。

       Leerink Partners分析师Andrew Berens给出分析认为：“与Rubraca的单臂研究成功结果相比，奥拉帕利强大的随机研究数据以及与护理标准相比更好的疗效，特别是在总体生存方面优势，都证明Lynparza蕴藏着巨大的商业优势。”
 

       参考来源：

       AstraZeneca and Merck's Lynparza pressures Clovis' Rubraca with prostate cancer OK