罗氏旗下基因泰克近日宣布，3期临床研究IPATential150达到共同主要终点，与目前的护理标准方案（阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙）加安慰剂相比，ipatasertib联合护理标准方案使癌症抑制基因PTEN缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者放射学无进展生存期（rPFS）延长。但研究未达到延长rPFS的另一个共同主要终点，因此，总体而言喜忧参半。

       IPATential150是一项双盲、安慰剂对照、随机3期临床研究，共入组1101例男性患者，评估了iptasertib与护理标准方案联合使用在无症状或轻度症状、以前未经治疗的mCRPC成年男性患者中的疗效和安全性。研究的共同主要终点包括整个研究人群的rPFS，以及通过免疫组织化学评估其PTEN基因缺失的亚组人群的rPFS。研究中的PFS被定义为从随机分组日期到第一次出现任何原因的疾病进展或死亡的时间，以较早者为准。次要终点包括总体生存期、安全性、疼痛进展时间、细胞**化疗开始时间和功能恶化时间。

       基因泰克指出，尽管初始数据令人鼓舞，但总体生存获益和其他次要终点数据尚不成熟。该试验将继续进行，直到下一次分析，数据将与卫生当局分享。

       前列腺癌是男性最常见的癌症类型之一。根据美国癌症协会数据显示，预计美国有超过19万名前列腺癌患者。尽管大多数男性患者可以通过局部治疗痊愈，但复发或被新诊断出疾病转移将明显增加发病率和死亡率。在治疗方面，晚期前列腺癌的主要治疗方法包括雄激素剥夺治疗（ADT）——可将体内雄激素水平降低至接近去势水平。尽管大多数转移性前列腺癌患者最初对ADT有反应，但是当耐药性发展以及疾病发展为mCRPC时，则仍需要其他有效的治疗方法。

       在约40%-60％的mCRPC患者中会出现肿瘤抑制蛋白PTEN的功能丧失，这将导致PI3K/AKT途径过度活化，并与诸多不良结果相关，如肿瘤分级和分期增加，前列腺癌根治术后早期生化复发、转移，以及雄激素非依赖性进展。

       Ipatasertib是一种口服、高度特异性的研究性药物，旨在靶向并结合AKT（即蛋白激酶B）的所有三种亚型，这三种亚型可以阻断PI3K/AKT信号传导通路，该通路是前列腺癌癌细胞生长和增殖的关键驱动因子。

       针对AKT进行药物治疗的研究一直不太乐观，出于安全性考虑，葛兰素史克停止了GSK690693的开发，默克MK-2206也显示疗效不佳。这些AKT抑制剂的失败使ipatasertib成为该领域的领跑者，目前罗氏最大的竞争者是阿斯利康的小分子AKT抑制剂capivasertib。

       Ipatasertib由基因泰克和Array BioPharma联合发现，后者于2019年7月被辉瑞收购。目前，该候选药物临床开发计划重点集中在具有PI3K/AKT途径活化作用的肿瘤。除前列腺癌外，还正在多种类型的乳腺癌中进行3项主要研究，涉及三阴性乳腺癌和激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性乳腺癌。预计2020年下半年取得结果。

       由于PTEN缺失发生在约一半的mCRPC患者中，亚群足够大，ipatasertib仍可在商业上获得生存机会。来自EvaluatePharma的卖方共识显示，ipatasertib到2026年的收入预计为13亿美元。据悉，罗氏已计划于今年提交该药治疗前列腺癌和乳腺癌的申请。

       但是，如果没有总人群获益的进一步支持，肯定需要面临改变治疗标准的问题，以使接受ipatasertib治疗的前列腺癌患者必须进行PTEN检测，因此ipatasertib的处境仍不完全乐观。

       参考来源： Genentech’s IPATential150 Study Evaluating Ipatasertib in Combination With Abiraterone and Prednisone/Prednisolone Met One of Its Co-Primary Endpoints