2019年11月，Alnylam公司的Givlaari获批上市，成为全球第二款RNAi药物，也是第一个治疗成人急性肝卟啉症（AHP）的药物。在Givlaari批准时，一些观察人士对该药临床试验用药时间短以及可疑的安全性问题表达了关注。但在上市8个月后，Alnylam公布了长期、开放标签扩展数据，有望消除药物长期使用安全性方面的疑虑。

       根据6月30日公布的III期ENVISION研究的开放标签扩展数据，为期一年的治疗期间，Givlaari在减少AHP患者的发作次数方面显示出持续的疗效，并有证据表明，随着时间推移，疗效有所提高。12个月数据也强化了今年6月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上ENVISION研究6个月双盲期数据，后者显示Givlaari在减少患者发作方面显著优于安慰剂。

       ENVISION是针对AHP开展的有史以来最大规模介入研究，在全球18个国家36个研究中心入组了94例患者，旨在评估Givlaari与安慰剂治疗AHP的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配至Givlaari（每月一次皮下注射2.5mg/kg）或安慰剂。

       6个月双盲期数据显示，Givlaari达到了主要终点：与安慰剂相比，Givlaari将复合卟啉发作（需要住院治疗、紧急就诊或在家静脉给药血红素治疗的卟啉发作）年化率（AAR）降低了74%、中位AAR为1.0次。研究期间，Givlaari显示出可接受的安全性和耐受性。

       在完成6个月双盲期治疗后，所有符合资格的患者（94例中有93例，99%）入组开放标签扩展期。在这部分研究中，最初对一些患者进行了1.25mg/kg剂量的研究，以便在较低剂量水平下产生额外的数据；由于有证据表明，在更高剂量下可能提高疗效，因此所有进入开放标签扩展期的患者现在正过渡至2.5mg/kg剂量水平。

       12个月结果显示：在开放标签扩展期，继续接受Givlaari治疗的患者，AAR持续降低、中位AAR为0.0。接受Givlaari治疗无发作的患者比例，双盲期为50.0%，在开放标签扩展期前6个月提高至61.7%。此外，在开放标签扩展期，继续接受Givlaari治疗的患者，氨基乙酰丙酸和胆色素原持续降低、血红素使用持续减少、患者报告的每日最严重疼痛水平降低、患者报告的生活质量和功能能力持续改善。

       从双盲期接受安慰剂过渡至开放标签扩展期接受Givlaari治疗的患者，AAR平均降低76%，这与双盲期Givlaari治疗的患者所经历的AAR降低水平相似。此外，由安慰剂过渡至Givlaari的患者，在开放标签扩展期血红素使用减少、报告的每日最严重疼痛水平降低，这与在双盲期观察到的Givlaari治疗患者的减少一致。

       在开放标签扩展期的安全性与双盲期一致，没有新的安全性发现。截至2019年7月23日，合并双盲期和开放标签扩展期（中位暴露时间为11.2个月），Givlaari相关的最常见不良事件（AE）包括注射部位反应、恶心和疲劳。严重不良事件包括2例患者在双盲期发生慢性肾 脏疾病、2例患者在开放标签扩展期发生尿路感染。合并双盲期和开放标签扩展期，肝肾AE分别为16例（17%）和10例（11%）。大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，在开放标签扩展期没有发生新的不良事件导致的停药，也没有发生死亡。

       AHP是一种极为罕见的遗传性疾病，病因是基因缺陷导致肝 脏缺乏产生血红素所需的某些酶，从而导致卟啉在体内蓄积至中毒量。该病特征是无法解释的腹痛、经常致残的发作和慢性症状，这些症状会极大地影响患者的日常功能。由于在发作过程中可能出现麻痹和呼吸停止，因此AHP可能危及生命。

       Givlaari是一种靶向AHP疾病根源的药物，通过RNAi作用降低氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的mRNA，从而减少与AHP攻击和其他疾病表现相关的毒素。

       来自ENVISION开放标签扩展期的数据非常令人鼓舞，显示Givlaari治疗持续降低AAR，在次要终点和探索性终点方面持续改善患者健康状况、日常功能、生活质量。

       目前，Alnylam管线中有4个后期RNAi化合物（包括2个合作药物）将在未来6-18个月内面临美国FDA审查决定，这将大大扩展该公司的上市产品组合，由目前的2个增加至6个。其中，降胆固醇PCSK9靶向药物inclisiran利用Alnylam专有的ESC-GalNAc共轭技术开发，The Medicines Company（TMC）公司通过签订许可协议获得了全球开发权利。

       2019年11月，诺华以94亿美元收购TMC，将inclisiran收入囊中，该药正在接受美国和欧盟的审查，有潜力成为第一个降胆固醇RNAi药物。基于临床项目中强大的降胆固醇疗效和每年仅皮下注射2次的巨大优势，该药有非常好的市场渗透机会。

       参考来源：

       1、Alnylam's RNAi therapy Givlaari shows lasting effect one year into treatment, new data show

       2、Alnylam Reports New 12-Month Interim Data From the ENVISION Phase 3 Study of Givosiran in Acute Hepatic Porphyria