7月15日，生物制药公司Mallinckrodt宣布，美国FDA心血管和肾 脏药物咨询委员会投票表决（8赞成 vs 7反对），建议批准其在研药物terlipressin（特利加压素）用于治疗1型肝肾综合征（HRS-1）的成人。

       HRS-1是一种急性和危及生命的综合征，涉及肝硬化患者的急性肾功能衰竭。它可以在几天之内导致威胁生命的肾 脏衰竭，并且只能通过肝移植来解决肝 脏病变及其对肾 脏功能的影响。该病通常需要排除诊断，并且经常难以及时诊断。如果不进行治疗，HRS-1患者的中位生存时间约为两周，三个月内的死亡率超80％。这一疾病估计每年影响30,000至40,000美国人，但目前美国尚无批准的治疗药物。

       医学博士Francois Durand代表国际腹水协会对这一投票结果表示：“在许多批准terlipressin的国家中，该药物联合白蛋白被推荐用于HRS-1的护理标准治疗方案。HRS-1是终末期肝病最严重的并发症之一，咨询委员会的赞成票给予了需要治疗的美国患者希望。”

       Terlipressin是一种针对V1受体具有高效选择性的加压素类似物，该药已在欧洲及澳洲等国家上市，获批的适应症包括治疗耐去甲肾上腺素的败血性休克、肝肾综合征，以及食道静脉曲张破裂出血。

       今年4月，FDA接受了该药物的NDA审查申请，主要基于3期临床试验CONFIRM的积极结果。该试验是有史以来规模最大的用于评估terlipressin在HRS-1患者中安全性和疗效的前瞻性研究，在美国和加拿大入组了300例患者，研究达到了主要终点指标：terlipressin使29％的患者逆转了HRS-1，而安慰剂的逆转率为16％。“逆转”意味着使患者的肌酐水平（由血液透析支持肾 脏）降至一定的阈值以下，并在没有血液透析和肾 脏移植等肾 脏替代疗法（RRT）的情况下保持患者的生命至少10天，但该药物并无法达到治愈。

       CONFIRM试验还显示，terlipressin的风险包括呼吸衰竭（10％），安慰剂组受影响患者为3％。治疗组有9％的患者死于呼吸衰竭，6％死于败血性休克，3％死于败血症，而安慰剂组分别为1％、2％和0％。

       威斯康星大学麦迪逊分校生物统计学和医学信息学系教授Thomas Cook指出：“我投反对票，是因为试验给出的替代终点受益的证据。鉴于药企分析数据的方式存在缺陷，我没有看到替代收益转化为有意义的临床收益的证据，并且看不到这种好处的潜力可以抵消风险的证据。”

       那些投赞成票的专家强调了HRS-1的严重性，并且没有批准的疗法。布莱根妇女医院的心脏病专家Paul Ridker表示：“虽然有些勉强，但我投了赞成票。因为对于种严重疾病，有一点疗效总比没有好。”

       FDA指定terlipressin的处方药使用者费用法案（PDUFA）目标日期为2020年9月12日。虽然咨询委员会的建议不具有约束力，一般来说，FDA倾向于遵循委员会的建议。但最近的一个例外是Akcea Therapeutics的反义核酸药物Waylivra（volanesorsen），在咨询委员会以大比例（12赞成 vs 8反对）赞成批准其用于家族性乳糜微粒血症综合征的情况下，FDA仍拒绝了该药物上市，原因是使患者血小板减少风险和不确定的收益/风险比。

       参考来源：

       1、Mallinckrodt’s kidney failure med squeaks by FDA panel in 8-7 vote

       2、Mallinckrodt Announces U.S. Food and Drug Administration (FDA) Advisory Committee Voted to Recommend Terlipressin for Approval to Treat Patients with Hepatorenal Syndrome Type 1 (HRS-1)