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小分子大作为,基于天然药物苦参碱的药物开发剖析

https://www.cphi.cn   2020-07-24 12:01 来源:CPhI制药在线 作者:云天

笔者近日从clinicaltrials.gov官网了解到,苦参相关药物已经走出国门,登记了两项国际临床研究。

       笔者近日从clinicaltrials.gov官网了解到,苦参相关药物已经走出国门,登记了两项国际临床研究。其中一项关于苦参注射液的临床研究已经完成;另一款苦参复方药物用于抗肿瘤,已经在进行招募。进一步调查可以发现,这两款药物的主成分均为苦参碱。相比于苦参本身的药物开发,基于其主成分苦参碱的药物开发领域更加活跃,笔者带大家来看一看。

苦参国际临床研究

       图一 苦参国际临床研究(clinicaltrials.gov)

       一.苦参碱的药理活性

       对于苦参碱的研究非常多,且还在爆发式增长,这主要得益于苦参碱本身优秀而多样的药理活性。大量研究表明,苦参碱具有多种药理活性,包括抗肿瘤、抗炎、抗病毒、保肝、抗心律失常、解热、镇痛等,尤其是抗肿瘤活性研究,近年来已成为其研究热点之一。

       研究显示,苦参碱可以通过调控肿瘤细胞的细胞增殖和细胞周期、通过基因表达调控诱导肿瘤细胞分化、通过基因表达调控诱导肿瘤细胞凋亡等机制达到肿瘤治疗效果。尤其是近年来的研究发现其在肝癌、白血病的药物开发上具有巨大的前景。

       二.苦参碱的提取分离

       多年来,研究人员开发了多种苦参碱提取工艺,现有提取工艺包括溶剂提取法、离子交换法、树脂吸附法、超临界流体提取技术等。

       上述提取工艺中,溶剂提取法包括水提法、醇提法,加入表面活性剂有利于提高提取率;生物碱盐通过强酸型阳离子交换树脂柱,吸附于树脂,非生物碱化合物则流出柱外,苦参碱作为生物碱,用阳离子交换树脂纯化的工艺生物碱收率较高,生产成本较低,工序较简单,适于工业化生产;其次,树脂吸附具有物理化学稳定性高,吸附选择性专一,不受无机物存在的影响,再生简便,解吸条件温和,使用周期长,易于构成闭路循环,节省费用等诸多优点,在苦参碱的提取上也有应用;超临界流体提取技术是近年发展起来的新型提取分离技术,正逐步用于中药有效成分的提取,该技术处于工业生产阶段的新型分离技术,具有工艺简单,天然绿色,无溶剂残留及提取温度低等优点,它的高选择性,高收率,低毒害是其它传统工艺所无法比拟的。

       三.苦参碱天然类似物

       作为拥有经典四环喹嗪啶(quinolizidine)母核的天然产物,苦参碱有很多天然类似物,包括槐果碱(2)、槐定碱(3)、氧化苦参碱(4)、槐醇碱(5)、槐胺碱(6)和莱曼宁 (7)等。

苦参碱天然类似物

       图二 苦参碱天然类似物

       在这些天然类似物中,槐果碱(苦参碱D环C-13,14位脱氢的结构类似物)在抗肿瘤、抗病毒等方面具有良好作用,甚至由于苦参碱本身。

       四.结构修饰类似物

       现有研究已经证明,上述苦参碱天然类似物具有广泛的药理活性。但不足之处是,这些天然产物存在活性相对较弱且有一定**等问题,因此,进一步的药物化学修饰成为了必要。

苦参碱结构修饰位点

       图三 苦参碱结构修饰位点

       近年来,药物开发人员围绕苦参天然母核做了大量的结构修饰工作。调研发现,其结构改造主要集中于D环的修饰,D环开环与闭环两种形式提供了大量的苦参碱类似物。目前改造的位点主要有:15、16位内酰胺开环修饰、13位修饰、14位修饰和15位修饰。结构修饰后类似物针对的治疗领域主要包括肿瘤、病毒、抗炎等。同时,通过大量的结构修饰,研究人员也获得了诸多苦参碱的构效关系,例如,研究发现保留D环的闭环状态有利于类似物较高的抗肿瘤活性(图三)。

       五.展望

       基于天然产物的药物开发是药物研发领域的重要分支,苦参碱及其天然类似物给药物开发提供了非常有前景的药物母核。目前,苦参碱的提取工艺已经较为成熟,其天然类似物及结构修饰也在如火如荼的进行,相关药物分子成功在各大疾病治疗领域开枝散叶。随着研究的进一步深入,苦参碱及其类似物在疾病治疗上势必会发挥更大的作用,造福更多的患者。

       参考文献:

       1. clinicaltrials.gov,官网;

       2. Research and Development of Matrine: A Natural Antineoplastic,《Food and Drug》;

       3. Advances in total synthesis of matrine-type alkaloids,《Anhui Medical and Pharmaceutical Journal》;

       4. Advances in structural modification of matrine and its analogues,《Chinese Traditional and Herbal Drugs》       

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

版权所有,未经允许,不得转载。

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