医药国际化原力新生之二：“专、精、特”原料药点亮高附加值

       本世纪初，我国原料药行业大宗原料药产品产能周期性过剩，附加值低的结构性矛盾逐渐表现出来，原料药企业在国内外市场均面临挑战，如何转型升级是产业界亟待面对的现实考题。低附加值的大宗产品在环保压力下面临减产、限产、停产的困境，绿色工艺带动下的高品质特色原料药成为我国医药产业转型升级的核心策略之一。

       近年来他汀类、沙坦类、普利类等特色原料药出口逐年增加。华海药业、海正药业、恒瑞医药、美诺华及九洲药业等企业的特色原料药业务扶摇直上。工信部等四部门2020年初联合发布的《推动原料药产业绿色发展的指导意见》提出，到2025年，产业结构更加合理，采用绿色工艺生产的原料药比重进一步提高，高端特色原料药市场份额显著提升。不难判断，国内高端原料药领域将迎来新的春天。新冠疫情下，印度政府批准了一揽子计划用于促进关键原料药、中间体的生产。加之一批重磅炸 弹药物专利到期或即将到期，全球特色原料药市场也将风生水起。

       ● 特色赋能产业价值

       伴随着维生素、抗生素、解热镇痛类等大宗原料药产能过剩的问题日渐突出，一批企业瞄准了特色原料药等细分领域冲出重围并赚得盆满钵溢。

       以我国特色原料药龙头企业海正药业为例，多年来海正形成了以抗肿瘤、心血管、寄生虫等特色原料药为主的核心竞争力。把时针拨回到2003年，海正抓住了全球畅销药辛伐他汀在欧盟专利到期，跨国药企对其原料药需求大增的机遇，抢先完成了该原料的生产工艺研发和规模化生产的条件。当时借着国际定制需求获得大笔订单，产销量呈现爆炸式增长，海正在他汀原料药国际市场一举成名。科睿唯安的数据显示，海正药业一直积极构建和丰富产品管线，到目前为止，其确认商业化供货的原料药品种达到102个。

       据相关研究报告指出，特色原料药的利润在专利到期初高达50%左右，利润率是大宗原料药的十多倍，这正是它的魅力所在。近年，我国特色原料药获欧美等官方认证的品种不断增加。

       华海药业便是深谙此道，其特色原料药的发展与海正有异曲同工之妙。2011-2012年国际沙坦类药物专利陆续到期，华海提前布局，2007年就取得沙坦类原料药的美国DMF文号。2011年华海的沙坦类原料药业务爆发式增长，至2017年沙坦类原料药出口规模占华海原料药总出口额的六成以上。据科睿唯安的统计数据显示，截至2019年，华海共持有美国DMF证书80份，处于激活状态美国DMF证书有71份、欧洲CEP证书43份、印度进口注册证书19份，另外获得87份各监管机构颁发的GMP证书。事实上，华海发展特色原料药也不容易，漂洋出海首先要在理念和文化上走出去。转型易，转变观念难。据了解，他们早期除提升员工规范意识外，华海要求年轻员工都要用英文写工作邮件，40岁以下的员工必须参加英语培训，弥补关键环节上与国际竞争者在语言上的差距。

       如果再把产业的镜头往前推，恒瑞医药借特色原料药竖起了另一面旗帜。在抗肿瘤等特色原料药领域深耕细作，自从2005年恒瑞的奥沙利铂原料药首获欧盟CEP认证后，其异环磷酰胺、美司那、来曲唑、依立替康、环磷酰胺等原料药也相继在欧美获得认证。“依托成熟的技术平台和研发优势，定位于欧美规范类市场的抗肿瘤原料药有利于提升企业的成本控制能力。”恒瑞医药相关负责人介绍，其抗肿瘤原料药生产优势也由此演化为后期恒瑞在肿瘤药等领域的秘密武器。

       总结这些深耕特色原料药的企业发现，在重磅药物专利过期前掌握其原料药的规模化生产工艺，他们往往可获得销售和利润的大幅增长。当然，这要求企业研发能力强、具备前瞻性产品储备。如沙坦类是继普利类药物之后用于临床的抗高血压药物，其原料药需求变化很快，既要紧跟到期的专利药以配合仿制药企业在第一时间抢注产品抢占市场，又要积极升级换代应对新药的出现吞噬仿制药市场，沙坦类对普利类的替代说明了特色原料药的生命周期特点。高端制剂的不断迭代必然带动特色原料药需求的改变。

       ● 专业分工润滑上下游

       梳理世界医药产业的蜕变历程，越来越明显的趋势表明：全球医药竞争壁垒已回归到“科技+制造”的本质。尤其是特色原料药领域，降低成本越来越趋向于全球化，提高产业链专业化分工是我们面临的新课题。

       九洲药业专攻中枢神经类、非甾体抗炎类、抗感染类等特色原料药，其主力产品卡马西平、奥卡西平、酮洛芬等市场份额均位居全球首位。“通过加大研发投入进行绿色合成技术、催化技术、手性合成技术、膜分离浓缩纯化技术、分子蒸馏技术等化学合成生产制造能力。”九洲药业相关负责人表示，借此所积累的合成工艺、申报经验和客户资源成功向CDMO供应商转型，并与诺华、梯瓦等国际巨头和国内企业建立更紧密的关系。

       分析九洲药业，其文拉法辛、度洛西汀、培南类等高附加值特色原料药和中间体业务2019年收入10.13亿元，毛利率34.22%。CDMO业务高速增长，同比增长41.03%，其CDMO收入大幅增长主要与Entresto中间体订单放量有关。随着协议品种订单的逐步放量，其业务收入中，38%为合同定制类业务，足见工艺研发能力与规模生产能力在深度结合。

       合同定制服务方兴未艾，我国特色原料药也在以此为切入点换姿势融入世界医药产业价值链。凯莱英凭借连续性反应技术、生物酶催化技术等核心技术给跨国药企提供CDMO服务迅速拉开与同行的距离。该公司攻克了不对称合成技术并借此抢到国际大单。几年前，一家跨国药企的某核心产品在二期临床时需找合作供应商，日本公司交付需一年，凯莱英使用连续性反应技术41天能做完，最后借此抢单成功。

       我国医药产业链分工真正走向专业化，各类企业轻装上阵，并与跨国药企的手牵的更紧。如美诺华是国内出口欧洲特色原料药品种最多的企业之一，主导产品缬沙坦、瑞舒伐他汀、氯吡格雷等原料药及中间体在国际上地位突出，与下游厂家建立早期的紧密合作是其核心秘籍。“我们与欧洲著名医药企业KRKA在长期的合作中建立了信任，这才有了后面的共同研发、联合申报、共同抢仿等多样化的合作模式。更重要的是，这种合作已逐渐发展成以附加值较高的技术输出取代单纯的产能输出，被需要是上下游合作长期稳定的基础。”美诺华方面坦言，2018年公司API营收8.48亿元，占总业务比重90%。之所以公司的原料药业务快速发展，驱动力源自于公司组建了行业经验丰富、专业能力强和具备国际化素养的精英团队，善于把握国际医药发展趋势，储备有竞争力的项目，为公司中长期持续发展奠定基石。

       由此来看：特色原料药路线转型，其核心发展逻辑是掌握先进的工艺技术，且具有鲜明的差异化优势。专业服务外包这一业态将对中国医药全球化起到越来越重要推动作用。

       ● 专利原料药是皇冠上的“明珠”

       近些年，原料、能源成本大幅上升，原料药市场竞争加剧。若从各大洲原料药供给版图来看，中印以通用名原料药为主，而欧美以专利药原料药为主，但在全球产业分工精细化、成本要素被强调的大背景下，新药研发全球化也给专利原料药生产外包创造了条件。

       据Frost&Sullivan数据，2018年全球处方药市场规模共8270亿美元，其中专利药7520亿美元，占比达91%。如果原料药企业能通过早期介入跨国药企的产品战略，专利原料药可实现上下游更好的捆绑。

       相比传统及特色原料药而言，专利原料药是更高层面的潜力市场，尽管国内涉足专利原料药的企业很少，但形势在积极变化。就拿眼下非常时期的抗病毒 药物瑞德西韦为例，尽管尚处临床研究阶段，但其原料药的供应问题已引起广泛关注。博腾股份公告称，他们已收到吉利德科学在研抗病毒 药物瑞德西韦的中间体订单确认函件。不过，吉利德申请了N-3中间体的专利，国内企业只能谋求成为吉利德的供应商。吉利德在意大利和加拿大的合作厂商也碰到生产问题。从这个角度讲，专利原料药既是机会也是挑战。

       基于这样的现实，能否再往前做一个大胆的预测，接下来专利原料药领域会有机会破冰？大概、也许、可能，但积极要素在汇聚。直到今天，创新药蓬勃发展，催化了上游专利药厂家对特色原料药的重新认识。如今国内市场国际化、国际市场国内化，专利药加速进入中国，在MAH制度、专利制度日趋完善的当下，创新药产业分工也会更加专业化，专利药在价格压力下对原料药成本更加重视将催生更高级别的合同外包服务。只是，越往金字塔顶端发展，原料药成本占专利药成本的比重越低，但技术壁垒高，可代替性有限，随着全球创新药的不断发展，定将助推高附加值专利原料药的合同定制。可以肯定，这里面是有想象空间的，当然也考验着供需双方的智慧。

       总之，未来全球原料市场竞争将因特色而精彩。

       下期预告：

       医药国际化原力新生之三：新制剂长箭稳中高质量发展“靶心”

       往期回顾：

       医药国际化原力新生之一：创新突围，破解“成长的烦恼”