1、多发性骨髓瘤患者再添新药

       8月6号，葛兰素史克（GSK）宣布，美国FDA已批准抗体偶联药物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）作为单药疗法，用于既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。

       Belantamabmafodotin是一种靶向于B细胞成熟抗原（BCMA）的经修饰的人源化IgG1单克隆抗体与MMAF偶联药物，人源化IgG1的Fc片段经过无岩藻糖基化，GSK认为，经修饰的Fc片段改善了其与Fc-受体结合，从而增强了其特异性和效力,单抗使用BioWa许可的POTELLIGENT®技术生产；MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。Belantamab mafodotin通过一种非裂解链接子使IgG1与MMAF偶联而成。Belantamab mafodotin通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。此外，该药还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞**作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。

       此次Blenrep的加速获批，是基于DREAMM-2研究的6个月初步结果，数据显示，研究纳入了97名接受了标准治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，Blenrep的总缓解率（ORR）为31%（97.5% CI；21-43）；随访6个月时尚未达到中位缓解持续时间（DoR），73%的缓解患者的DoR>6个月。

       GSK首席科学官兼研发负责人Hal Barron博士说：“多发性骨髓瘤作为美国第二大常见的血液癌症，是一种无法治愈的疾病。Blenrep是首个获批的抗BCMA疗法，具有改变目前复发/难治性骨髓瘤患者治疗选择有限状况的潜力。”

       2、尚无治愈方法，急需新疗法满足临床需求

       根据公开信息，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种血液系统常见的恶性肿瘤，由于血液中的浆细胞克隆性增生，导致体内多器官损害，患者最终出现骨质破坏、贫血、肾功能不全、高钙血症以及易感染等。MM好发于中老年人，约占血液系统恶性肿瘤的10%，占所有恶性肿瘤的1%，是继淋巴瘤之后第二大多发的血液系统肿瘤（发病率高于白血病）。

       据估算，我国多发性骨髓瘤发病率低于欧美国家，年发病率约为1/10万，2016年我国新发多发性骨髓瘤16500例，死亡患者10300例。我国多发性骨髓瘤疾病负担因年龄、性别而异，其中高龄为其重要危险因素，而男性的发病率和死亡率亦明显高于女性。在美国，每年的发病率为4.3/10万，预计美国2020年的MM确诊人数将达32000例，死亡人数预估为13000例。MM目前尚无治愈手段，急需更多疗法来满足尚未满足的临床需求。

       2020年5月15日，2020 版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》新闻发布会在线成功举行。MM 诊治指南每 2-3 年修订一次，修订时最主要的考量因素是药物可及性及在患者中是否有阳性结果。2020 版与 2017 版最主要的区别是药物可及性增加，医保报销伊沙佐米、来那度胺、硼替佐米等药物的幅度增加。

       MM 治疗最大的难点在于虽然患者大多能获得缓解，但会一次次复发。其次，MM 在中国中位发病年龄为 60 岁，患者常伴有各种共患病或并发症，对治疗的耐受性也比较差。规范化治疗是在循证医学基础上进行科学归纳和总结获得的，所以能最大程度延长患者生存期。

       MM 治疗常用药物包括：（1）靶向药物目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）2种；（2）传统化疗药物包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；（3）糖皮质激素如地塞米松、强的松等。

       3、国内BCMA疗法百舸争流

       白细胞成熟抗原（BCMA）是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于多发性骨髓瘤细胞表面，是MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA靶点开发的肿瘤免疫疗法主要分为三大类；嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法，诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）和抗体偶联物（ADC，GSK为代表）。

       经查询药渡数据库，截止发稿，目前有43种BCMA疗法正在进行中，其中中国1类有6种。

       全球范围内，进展最快的要属新基和蓝鸟的bb-2121。该产品是第二代嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，靶向于多发性骨髓瘤细胞表面的B细胞成熟抗原（BCMA），目前已向美国FDA提交BLA，用于治疗多发性骨髓瘤。有望成为第二款BCMA疗法，关键性临床二期试验KarMMA(NCT03361748)正在进行，于2018年11月27日完成了患者入组。这项单臂研究在美国、西班牙、比利时、加拿大、法国、德国和意大利招募共约140名多发性骨髓瘤患者（晚期疾病，难治性转移性疾病，二线治疗或更高）进行bb-2121的测试。新基表示，这项研究应该会产生支持2020年监管批准所需的数据，预计将在2020年收到该疗法的上市申请的PDUFA日期。根据发布的《EP Vantage 2019Preview》报告，在研新药bb-2121的市场潜力NPV为54亿美元。

       进展第二快的当属CAR-T疗法LCAR-B38M/JNJ-4528，是目前国内较火热的一项在研产品。南京传奇生物在8月5日宣布，该产品被CDE纳入突破性药物名单，而药监局也才是在7月8日发布的《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》文件。在2017年6月，传奇生物凭借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T细胞疗法治疗复发性难治性多发性骨髓瘤的数据（100%的客观缓解率）一鸣惊人，成为当时业界最亮眼的黑马。在今年ASCO年会上，杨森又公布了CARTITIDE-1的最新研究结果。结果表明，在中位随访时间为11.5个月时，29名患者中有86%达到严格的完全缓解，高于2019 ASH年会发布的69%。97%的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)及以上，高于上次发布的86%。

       此外，科济生物研发的CT-053-CARsgen作为人抗BCMA自体CAR T细胞目前已进入临床二期研究阶段，用于治疗难治性或复发性多发性骨髓瘤。2019年12月9日，科技生物在第61届美国血液学会（ASH）年会报告了全人抗CAR-BCMA T细胞（CT053）治疗复发/难治多发性骨髓瘤安全性和有效性的最新临床研究结果，总缓解率（ORR）达到87.5% (21/24)，完全缓解（CR/sCR）的比例为79.2% (19/24)。科济生物于2014年完成A轮1000万元A轮融资，2016年完成3300万元B轮融资，2018年完成6000万Pre-C轮融资。

       信达生物和南京驯鹿医疗技术有限公司联合开发的全人源BCMA CAR-T细胞（CT103A）于2019年6月向国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）递交了临床试验申请（治疗用生物制品1类）。2019年9月，获得临床试验默示许可，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。

       4、小结

       多发性骨髓瘤目前尚无治愈方法，我国多发性骨髓瘤疾病负担加重，其中高龄为其重要危险因素，临床需求尚未满足。在国内MM发病率增加及人口老龄化加速的情况下，提示本土企业加大该领域投入力度，为MM患者带来新的治疗选择。