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对乙酰氨基酚中毒?新型合成寡糖来帮忙

https://www.cphi.cn   2020-08-11 10:18 来源:CPhI制药在线 作者:Richard

普遍认为无论对于幼儿还是成人,正常剂量服用对乙酰氨基酚非常安全。但是有研究表明,长期、过量服用对乙酰氨基酚可能造成不良后果,在美国,约50%药源性肝损伤是由过量服用对乙酰氨基酚导致,每年大概有8万人因对乙酰氨基酚中毒入院。

       对乙酰氨基酚

       对乙酰氨基酚因其止痛效果好,没有成瘾性,广泛地应用于退热,止痛和感冒药。比如大家很熟悉的新康泰克,泰诺,感康,白加黑等。普遍认为无论对于幼儿还是成人,正常剂量服用对乙酰氨基酚非常安全。但是有研究表明,长期、过量服用对乙酰氨基酚可能造成不良后果,在美国,约50%药源性肝损伤是由过量服用对乙酰氨基酚导致,每年大概有8万人因对乙酰氨基酚中毒入院。

       对乙酰氨基酚引起肝损伤的主要机制是其代谢产物N-乙酰基-4-苯醌亚胺(NAPQI)与肝 脏内的谷胱甘肽结合导致其失活,谷胱甘肽的过度消耗导致肝细胞坏死,进而释放 HMGB1, 其进一步与中性粒细胞表面的晚期糖基化终产物受体(RAGE)作用吸引中性粒细胞,从而导致炎症细胞浸润并激活无菌炎症进程,最终导致肝损伤被继续放大和加剧,这一作用机制也被称为HMGB1/RAGE 轴。

       目前临床上对乙酰氨基酚中毒的标准治疗药物是乙酰半胱氨酸,主要通过中和对乙酰氨基酸代谢产物NAPQI发挥作用, 因此要求其用药时间必须要早,必须于过量服用对乙酰氨基酚8小时内用药才有效果,导致其用药时间窗口期比较短。因此一种作用时间窗口更长的高效药物成为治疗此类肝损伤的迫切需求。

       2020年3月18日,Science Translational Medicine 发表了一篇题为"Design of anti-inflammatory heparan sulfate to protect against acetaminophen-induced acute liver failure"的研究,报道了一种新型化学酶法合成的硫酸乙酰肝素十八糖可以有效治疗对乙酰氨基酚过量引起的急性肝损伤,相对于作用机制为中和NAPQI的标准用药乙酰半胱氨酸,这种新型的硫酸乙酰肝素寡糖作用靶点为HMGB1/RAGE轴,通过中和HMGB1 以抑制其与RAGE结合以及诱导中性粒细胞聚集。在发病进程中,因HMGB1导致中性粒细胞浸润晚于NAPQI的产生以及引起肝细胞坏死的过程,因此其用药窗口期明显宽于乙酰半胱氨酸,为此类急性肝损伤的治疗提供了新的治疗方案和途径。

       自从2008年的肝素事件后,从动物组织中提取的肝素容易被污染以及各批次之间差异大等缺点暴露出来,大家开始把目光转向于合成结构明确均一的肝素类药物,并进一步扩展到硫酸乙酰肝素类寡糖药物。合成的肝素以及硫酸乙酰肝素糖类药物具有结构均一 、作用靶点相对明确的特点,通过精确控制不同位置的硫酸根修饰,可使其具有完全不同的功效,

       例如文章中作者比较了两种不同十八糖18mer-HP和18mer-AXa,两者具有完全相同的单糖结构组成,18mer-AXa较前者主要是多了6位取代基上硫酸根的修饰,而这细微的结构差异导致18mer-HP具有治疗急性肝损伤的作用而无抗凝功效,18mer-AXa表现出良好的抗凝作用却不具备肝保护作用。

       硫酸乙酰肝素广泛存在于所有的哺乳动物细胞表面,并且与多种重要蛋白相互作用,因此靶向于硫酸乙酰肝素与蛋白相互作用的药物可以从本质上更有效地阻断信号转导,并且应用广泛。硫酸乙酰肝素十八糖在治疗肝损伤方面的潜在疗效给研究者带来了更多的信心,相信合成寡糖类药物在未来会有更广泛的应用与前景。

       参考文献:

       Katelyn Arnold, Yongmei Xu, Design of anti-inflammatory hHeparan sulfate to protect against acetaminophen-induced acute liver failure.Sci.Transl.Med.12, eaav8075 (2020)

       W. M. Lee, Acetaminophen toxicity: Changing perceptions on a social/medical issue.Hepatology 46, 966-970 (2007)

       M. Blieden, L. C. Paramore, D. Shah, R. Ben-Joseph, A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposre and toxicity in the United States. Expert. Rev. Clin. Pharmacol.7, 341-348 (2014).

       J. C. Mossanen, F. Tacke, Acetaminophen-induced acute liver injury in mice. Lab. Anim. 49,30-36 (2015)       

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