https://www.cphi.cn 2020-08-17 10:43 来源：CPhI制药在线 作者：1°C
2020年08月10日，罗氏重磅溃疡性结肠炎资产 etrolizumab更新临床3期试验数据，不及预期，意外失败：1. 中重度溃疡性结肠炎患者，未接受TNF生物药物治疗，etrolizumab作为诱导期治疗方案，临床设计完全一致的HIBISCUS I/ II 一胜一负；2. 中重度溃疡性结肠炎患者，接受 (HICKORY) 或未接受 (LAUREL) TNF生物药物治疗，etrolizumab作为维持期治疗方案，全部失败。
Etrolizumab目前开展6项关键3期临床试验，2项开放标签安全性评估试验，评估在其在TNF-naïve/ IR 溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中的临床获益，6项关键3期临床信息如下：
* BERGAMOT cohort 1数据已经公布
etrolizumab是一款靶向于integrin beta-7亚基单克隆抗体，理论讲能够同时抑制α4β7与MAdCAM-1以及αEβ7与E-cadherin的结合，具有best-in-class潜力，因此，这是一款备受关注的溃疡性结肠炎资产。
一．溃疡性结肠炎：TNF和integrin是两类重要生物治疗方案
炎症性肠病是一种自身免疫性疾病，一组特定的肠道慢性疾病的统称，疾病以"炎症"为主要特征，1. 肿瘤坏死因子在疾病炎症反应中扮演着重要角色；2. 同时整合素integrin介导循环T细胞与结肠内皮细胞结合，炎症反应加强。请参考文章PMID: 22914296
PMID: 22914296
Etrolizumab靶向integrin beta-7亚基抑制循环T细胞与结肠内皮细胞结合
通过靶向整合素，抑制循环T细胞与结肠内皮细胞结合，降低炎症反应，这是整合素靶向药物用于溃疡性结肠炎的基础理论，目前有几类药物在研：1. 维得利珠单抗，靶向α4β7 共有表位；2. Etrolizumab，靶向integrin beta-7亚基；3. ontamalimab靶向MAdCAM-1；4. Natalizumab，靶向integrin alpha-4亚基，适应症克罗恩病。
其中，安吉优 (维得利珠单抗) 已经在全球多个国家地区上市，2020年第一季度该药物也在中国获批，目前该药物年销售额已经接近30亿美元。
截至目前，在整合素通路抗体中，维得利珠单抗的市场地位仍无人可以挑战，曾经备受关注的Etrolizumab也出师不利。
二．溃疡性结肠炎：Etrolizumab的期待还有哪些？
还是先看一下目前Etrolizumab在溃疡性结肠炎数据，HICKORY 在TNF-IR溃疡性结肠炎患者中，诱导期治疗，Etrolizumab可给患者带来临床获益，2017年数据如下，但是，08月10日的更新中，并没有任何新数据。
因此，未来值得期待的还有以下几点：
1. HIBISCUS I/ II, LAUREL, HICKORY更为详细的临床数据更新；
2. HIBISCUS I/ II，阿达木单抗组临床数据；
3. GARDENIA 临床试验进展，以及详细临床数据；
4. 后续罗氏对管线的进一步评估结果，目前看，非常不乐观。
三．2024年全球炎症性肠病市场份额约20亿美元
溃疡性结肠炎是炎症性肠病一种，中重度患者约为55%，TNF, integrin, JAKs等是最主要的治疗方案。其中，维得利珠单抗已经成为优于阿达木单抗的标准治疗方案，无论是皮质类固醇组还是未使用皮质类固醇组，维得利珠单抗临床缓解均优于阿达木单抗。这里不再详述，敬请参考DOI: 10.1056/NEJMoa1905725
DOI: 10.1056/NEJMoa1905725
理论到现实仍有很长的距离，维得利珠单抗的临床获益说明抑制α4β7与MAdCAM-1的结合能够明确给炎症性肠病患者带来缓解，但是同时抑制α4β7与MAdCAM-1以及αEβ7与E-cadherin的结合为何会不及预期，这仍是一个大大的问号。
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