目前，全球糖尿病患者多达4.63亿，并在以惊人的速度增长，预计到2045年，糖尿病患者人数将达到7亿。2019年，糖尿病造成的医疗开支高达7600亿美元，占成人治疗总开支的10%。在糖尿病中，以肥胖等因素导致的2型糖尿病居多。我国目前约有1.1亿糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%。虽然目前有一系列的抗糖尿病药物上市，但远未达到治疗需求。因此，众多研究人员一直在寻找开发更有效的糖尿病治疗药物。

       目前的许多研究证明，胆汁酸在葡萄糖代谢中发挥着重要作用，如机体血糖的降低与胆汁酸受体TGR5（G蛋白耦联受体家族成员之一）的介导有关。单核-巨噬细胞中TGR5受体的激活可以降低由脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）引起的细胞因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和白细胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）的分泌，抑制炎症反应，降低对胰岛素的抗性从而缓解代谢功能的障碍。在肠道中，TGR5受体通过Gαs蛋白增加环腺苷-磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量，cAMP进一步促进肠内L细胞分泌胰高血糖素样肽（glucagonlike peptide 1，GLP-1）的分泌，刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，抑制了胰高血糖素的分泌，从而达到降低血糖、调节糖代谢的效果，这说明TGR5受体可以通过cAMP增加GLP-1的分泌。因此，TGR5激动剂是糖尿病治疗很有前景的药物开发方向。

       图一 新型TGR5激动剂ZY12201结构式

       ZY12201是Cadila Healthcare公司开发的一款新型TGR5激动剂。该药物目前已经在体外、体内实验上证明对糖尿病治疗的有效性。为了满足进一步的临床前及临床应用需求Cadila Healthcare对该药物分子的合成工艺进行了进一步的开发。

       图二 ZY12201原始合成工艺

       ZY12201的原始合成工艺如图二所示，该工艺以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈为初始原料，经四步反应合成关键中间体2，所涉及步骤条件比较苛刻且操作繁琐、分离困难，因此，四步总收率仅为56%。此外，该初始工艺涉及试剂昂贵、多步需要繁琐的柱色谱纯化、多步反应不适用于100g以上规模制备等诸多问题。因此，Cadila Healthcare公司在近期对其进行了工艺改进。

       图三 ZY12201改进工艺路线

       在ZY12201改进工艺路线中，研究人员使用了廉价的2-（3,4-二甲氧基苯基）-丙酮作为初始原料，初始原料于碘 甲 烷 反应，得到二甲基化产物2，产率高达93%，处理上也仅需硅胶短柱过滤。然后，化合物2用四丁基三溴化铵进行α-溴化反应，以高收率得到了溴代化合物3。用六亚甲基四胺（HMTA）可直接将化合物3转化为中间体5。但是，HMTA条件存在产率低、且会产生难以除去的杂质等问题。因此，研究人员采取了先将化合物3转化为叠氮化合物4，然后氢化还原得到中间体5，两步产率分别高达94%、96%。接着，中间体5与1-氟-4-异硫氰酸苯反应得到硫脲衍生物6；硫脲衍生物6在沸腾的乙酸中发生环化反应可得到前体化合物7；该两步反应优化后的产率分别为61%、77%。

       图四 10a的合成路线与优化

       在原始工艺中，化合物7是先与二溴乙烷反应，然后与咪唑取代的苯酚缩合，该方法产率低，不便于规模化生产；而在新的工艺中，研究人员首先以咪唑8为原料合成了中间体10a（图四）。然后使用10a与中间体7缩合，成功提高了产率（80%）。

       图五 ZY12201单晶分析

       在本次报道中，Cadila Healthcare公司还成功拿到了ZY12201的单晶结构并进行了分析。

       总的来说，优化工艺的关键在于中间体2和10a的合成路线优化，并省去了多个步骤柱层析的使用。优化后的新工艺成功将合成路线从11步缩短到了7步；总收率从9%提高到了32%。该工艺为ZY12201的药物开发及未来临床应用提供了强有力的保障。

       参考文献：

       1. Practical and Efficient Synthesis of 2-Thio-imidazole DerivativeZY12201: A Potent TGR5 Agonist, 2020;

       2. IDF Diabetes Atlas, 9th ed.; International Diabetes Federation: Brussels, Belgium, 2019; http://www.diabetesatlas.org.       

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。