2020年8月27-29日，欧洲肝病学会（EASL）年会暨数字化国际肝 脏大会（DILC）以线上会议形式隆重召开，这是EASL首次以“数字化会议”模式召开的年度盛会，吸引来自世界各地的科学和医学专家了解肝 脏研究的最新进展，并交流临床经验。

       此次会上报告的最新临床研究进展显示，有2类药物改善了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）疾病进展的多个生物标志物。这些研究评估了安全性、肝损伤的生化标志和肝 脏脂肪，代表了治疗脂肪性肝病的一种新策略——靶向脂质代谢——的最新进展。这种策略在解决2型糖尿病（T2DM）和肥胖及肝病方面的潜力使其成为当前研究的焦点。

       据估计，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）约影响全球25%的人口，NASH是NAFLD的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝 脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝 脏肿瘤的产生。目前，NASH市场规模已达到400亿美元，但尚未有任何药物获批治疗NASH。

       当前的研究集中于多个病理学通路的广泛机制，包括脂质代谢。据估计，37.3%的T2DM患者存在NASH，因此影响脂质代谢和炎症的受体一直是研究的重点。其中包括类法尼醇X受体（FXR）以及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体，前者负向调节肝 脏糖异生、脂肪生成和脂肪变性，而后者通过降低食欲、影响肝 脏脂质含量和炎症来改善血糖控制和减轻体重。

       会上公布的临床研究结果表明，靶向FXR、GLP-1、胃肠道激素受体是治疗NASH非常有前途的方法，值得进一步研究。

       1、新型FXR激动剂EDP-305临床研究结果：

       EDP-305是Enanta制药开发的一款新一代强效FXR激动剂。会上公布的是来自2a期ARGON-1研究的结果。该研究中，无肝硬化的纤维化NASH患者随机分为安慰剂组（n=24）、EDP-305 1mg组（n=55）、EDP-305 2.5mg组（n=53），治疗12周。

       数据显示，与安慰剂组相比，高剂量EDP-305组在ALT（-27.9 U/L；p=0.0495）、脂肪百分比（-7.1%；p=0.0009；通过磁共振成像质子密度脂肪分数测量）、γ-谷氨酰转移酶（-49.4 U/L；p<0.0001）和作为药效学标志物的C4显著降低（-72%；p<0.001）。高密度脂蛋白也显著降低（-0.21mmol/L；p<0.0001）。

       瘙痒是最常见的治疗引起的不良事件，在安慰剂组、EDP-305 1mg组、EDP-305 2.5mg组分别有<5%、<10%和51%的受试者出现。这导致EDP-305 1mg组、EDP-305 2.5mg组分别有1.8%和20.8%的患者停药。

       总结：该研究中，结果证实FXR激动作用是NASH一个有价值的治疗靶点，具有很强的抗脂肪变性作用和降低肝 脏炎症损伤的潜力。这突出了需要开展大规模和更长期的临床试验，来证明这类药物在副作用最小化的剂量下的组织学益处。

       2、GLP-1/GC双重受体激动剂cotadutide临床结果：

       Cotadutide是阿斯利康开发的一款同类首个（first-in-class）胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素（GLP-1/GC）双重受体激动剂。

       会上公布的是一项2b期研究数据。该研究入组了834例超重或肥胖的T2DM患者，旨在评估cotadutide的整体代谢效应，并对肝 脏生物标志物进行了探索性分析。研究中，患者被随机分配，接受安慰剂、开放标签每日一次利拉鲁肽1.8mg、每日一次皮下注射cotadutide（100μg，200μg，300μg），治疗54周。

       在治疗结束时，与安慰剂组相比，所有cotadutide剂量组的体重均显著降低（p＜0.001）；cotadutide 300μg剂量组与利拉鲁肽治疗组相比体重显著降低（p=0.009）。

       此外，cotadutide 200μg组（-12 U/L，p=0.009）和300μg组（-14.1，p=0.003）与安慰剂组相比、cotadutide 300μg组与利拉鲁肽治疗组相比（p=0.023），ALT也呈现相应的显著降低。与安慰剂组相比，cotadutide 300μg组NAFLD纤维化评分（NFS，p=0.01）和FIB-4（p=0.004）的改善进一步证实了这些结果。

       总结：该研究中，在超重/肥胖T2DM患者中，cotadutide在200μg剂量下与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽具有相似的减肥效果，300μg剂量下体重和ALT降低幅度更大。NFS和FIB-4的改善也非常令人鼓舞。数据支持了在NASH患者中对cotadutide进行前瞻性临床试验的必要性。

       参考来源：Two novel treatments show promise in improving biomarkers of NASH pathology