9月8日，默沙东在欧洲呼吸学会（ERS）2020国际虚拟大会上宣布，口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant（MK-7264）用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽成人患者的两项关键性3期临床试验（COUGH-1和COUGH-2）的结果：每日两次口服45 mg gefapixant的患者24小时咳嗽频率具有统计学意义的降低。

       COUGH-1研究显示，在治疗在12周时，与安慰剂相比，接受gefapixant治疗患者的24小时咳嗽频率减少18.45%（95%CI [-32.92，-0.86；p=0.041]）。而COUGH-2研究显示，在治疗在24周时，与安慰剂相比，接受gefapixant治疗患者的24小时咳嗽频率减少14.64%（95%CI [-26.07，-1.43；p=0.031]）。但在两项研究中，每日两次口服15mg gefapixant治疗组均未达到主要疗效终点，COUGH-1中其表现比安慰剂还差。（见下表）

       COUGH-1和COUGH-2是两项国际性、随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究，旨在评估gefapixant降低成人顽固性或原因不明慢性咳嗽患者咳嗽频率的有效性和安全性。同时，这是首次对难治性慢性咳嗽患者进行的3期试验。默沙东表示，据估计全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽，其中一部分为难治或无法解释的慢性咳嗽，难治性慢性咳嗽患者尽管接受了适当的治疗，但症状仍然持续存在。这些患者要么对基础疾病（如哮喘或胃食管反流）的治疗方案没有反应，即所谓的难治性慢性咳嗽（RCC）；要么经过彻底的评估仍没有可识别的潜在症状，被称为不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前还没有获得批准的RCC或UCC治疗方法。

       这两项研究共入组2044例受试者[COUGH-1（n=730）和COUGH-2（n=1314）]，其中75%为女性，平均年龄58岁，平均咳嗽持续时间11年。患者被随机分为三组：一日两次45 mg gefapixant、一日两次15 mg gefapixant治疗或安慰剂。主要终点分别为第12周和第24周的24小时咳嗽频率，使用24小时动态数字音频记录设备对每小时咳嗽次数进行测量。次要终点包括每小时清醒咳嗽次数和莱斯特咳嗽问卷（LCQ）总分比基线增加1.3分以上的受试者百分比。COUGH-1研究为12周的治疗期和40周的延长期，而COUGH-2为24周的治疗期和28周的延长期。主要安全性结果包括在治疗和随访期间发生一次以上不良事件（AE）的患者百分比，以及因不良事件而中止治疗的患者百分比。

       数据显示，在两项研究中，每日两次接受45 mg gefapixant治疗可显著降低难治性或原因不明的慢性咳嗽患者的24小时客观咳嗽频率。平均而言，与基线相比，在COUGH-1研究中每日两次接受45 mg gefapixant患者的咳嗽频率减少了62%，而在COUGH-2研究中，患者咳嗽频率减少了63%。

       次要终点方面，在COUGH-2研究中，每日两次接受45 mg gefapixant治疗患者的清醒咳嗽频率达到统计学意义（相对减少15.79%，95%CI[-27.27，-2.50；p=0.022]）；且与安慰剂组相比，在咳嗽相关的生活质量方面有显著改善，比值比（OR）为1.41（p=0.042）。在COUGH-1研究中有显著性趋势（相对减少17.68%，95%CI[-32.57，0.50）；p=0.056]）。在45mg gefapixant治疗组，通过LCQ测量，77.1%的患者在与咳嗽相关的生活质量方面有了临床上重要的改善。

       此外，gefapixant的安全性和耐受性与先前的研究报告一致。45mg剂量组分别有58.0%和68.6%发生与味觉有关的AEs。在这两项试验中，很少有患者出现严重的不良反应，但有迹象表明，味觉影响对某些患者来说是无法忍受的。在两项试验中，45mg剂量组因AEs导致的退出率分别为15%和20%，而安慰剂组分别为3%和5%。

       Gefapixant是一种研究性的口服、选择性P2X3受体拮抗剂，用于治疗顽固性或原因不明的慢性咳嗽。P2X3受体是气道内膜中感觉神经纤维（主要是C纤维）上的受体类型之一。化学刺激过程包括气道炎症、机械应力/损伤，可以使其从气道内膜细胞释放。细胞外三磷酸腺苷（ATP）与气道C纤维上P2X3受体的结合也会被感知为潜在损伤的信号，产生动作电位，从而引发咳嗽。阻断细胞外ATP与P2X3受体的结合被认为可以减少感觉C纤维的激活及咳嗽。此外，由于P2X3和P2X2/3受体还存在于味蕾上，因此导致AEs主要与味觉有关，但有证据表明分子的选择性可能影响问题的程度。

       今年夏天，Bellus报告其P2X3拮抗剂BLU-5937的2期临床试验没有达到主要终点。但这款在研性药物的分子优势之一是其耐受性益处。研究中，仅有不足10%的患者出现味觉障碍，没有人因为这种影响而退出。而味觉障碍在现有的其他P2X3拮抗剂临床试验中显得更为普遍。除了默沙东gefapixant之外，拜耳BAY 1902607的一项小型试验发现，61%的患者在治疗后出现了与味觉有关的不良反应。如果市场竞争加剧，这些可承受性问题可能会成为一个重要因素。但无论如何，默沙东在拜耳、Bellus和Shionogi等P2X3拮抗剂开发竞争中抢先一步证实了其疗效，向成功迈出了第一步。

       参考来源：

       1.Merck posts mixed phase 3 data on chronic cough drug gefapixant

       2.Merck’s Gefapixant (45 mg Twice Daily) Significantly Decreased Cough Frequency Compared to Placebo at Week 12 and 24 in Patients with Refractory or Unexplained Chronic Cough