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注射两天后患者血液中新冠病毒消失,人工ACE2真的有效吗?

https://www.cphi.cn   2020-09-27 22:14 来源:界面新闻 作者:谢欣

《柳叶刀·呼吸医学》报道了一起注射人工重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2)治疗重症新冠肺炎患者的成功案例,但其机制依然需要探究。

记者 |谢欣

编辑 |许悦

       虽然瑞德西韦与糖皮质激素类药物对于新冠病毒肺炎的治疗已得到肯定,但在大规模的群体免疫实现之前,继续寻找新的有效药物,缓解全球公共医疗负担对于新冠疫情的控制依然是必不可少的。

       全球顶级医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》在9月24日报道了一个奥地利维也纳45岁妇女的治疗案例,这位重症患者在经过“同情用药”多次注射了一种代号为APN01的在研药物后,两天后病人血浆中不再检测到新冠病毒,第9天后病人气管和鼻咽拭子中的新冠病毒也消失。

       APN01是一种重组人血管紧张素转化酶2(rhACE2),由奥地利生物科技公司APEIRON开发,原先用于治疗急性肺损伤(ALI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺动脉高压(PAH)。

       此前已有研究表明,SARS病毒和新冠病毒均是通过其表面的S蛋白与宿主呼吸道上皮细胞的ACE2结合感染人体,因此,通过阻断新冠病毒与人体内的ACE2结合来进行治疗,一直以来也是一种针对新冠病毒肺炎的药物研发思路。除此之外,目前的药物研发思路还有阻断新冠病毒在人体内的复制,如瑞德西韦、缓解新冠肺炎引起的免疫炎症,如托珠单抗等免疫类药物等。

       《柳叶刀·呼吸医学》刊发的案例报道中认为,APN01具有两种作用机理,理论上在对于新冠肺炎的治疗是有益的。首先APN01涉及结合新冠病毒S蛋白,从而中和新冠病毒,其次是由于肾素-血管紧张素系统过度活化和ACE2浓度升高,减小了对包括肺,肾和心脏在内的多个器官的损伤。

       国内多名专业人士对界面新闻记者分析指出,目前看来,这一案例报道还只是个案,其意义有限。一位国内知名免疫学专家表示,注射ACE2与注射中和抗体实际上是一样的治疗思路,但因为新冠病毒引发的病毒血症有限,静脉注射可溶性ACE2对于新冠病毒对血液之外的脏器攻击,如肺部感染的治疗效果不能肯定。其对于合并有严重病毒血症的重症患者价值可能会更大一些。

       宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛则对界面新闻记者指出,这一案例总显示出对人体内ACE2的作用可能比原先想的药更重要,在补充这类血管紧张素转化产物使用后的细胞因子监测的数据值得关注。但APN01也并不是理想的药物,由于其半衰期很短,患者需要每天注射2次,并连续注射7天。而蛋白药物在技术改造后的体内半衰期可以显著提高,注射一次后可以管半个月甚至更久。

       《柳叶刀·呼吸医学》的报道显示,在首次注射APN01后,患者的血管紧张素II浓度明显下降,而在这位患者的整个观察期内,APN01给药导致ACE2产物血管紧张素1–7和血管紧张素1–9及其主要下游代谢产物血管紧张素1–5大大增加。

       而在过往的急性肺损伤案例中,患者的血管紧张素II血浆浓度会出现升高,ACE2则可以平衡血管紧张素II的作用,从而通过其在肾素-血管紧张素系统中的酶促活性来保护心脏,肾 脏和肺。

       这一案例中,在降低血管紧张素II浓度的同时,研究人员检测到炎性细胞因子白介素-6和趋化因子IL-8显着降低,这两者均在肺损伤和细胞因子风暴中起重要作用,炎症标志物铁蛋白和炎症标记铁蛋白显着降低。炎症标志物肿瘤坏死因子α和肺损伤生物标志物血清表面活性剂蛋白D的血清浓度显示出初始增加,随后显着减少,C反应蛋白和内皮损伤标记物血管生成素2的浓度也有类似的升高但延迟的降低(可能是由于细菌并发症)。

       此前,APN01已在89例患者中进行了测试,包括在1期研究中的健康志愿者中以及在2期临床研究中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中进行了测试,具有良好的安全性。体外细胞培养实验和工程类器官中的研究显示,APN01可以将新冠病毒的载量降低1000-5000倍,直接表明ACE2可以有效地中和新冠病毒。

       2010年2月,Apeiron曾以总里程碑2.39亿英镑将APN01的权益转让给葛兰素史克(GSK),产品代号GSK-2586881,2011年12月GSK启动该药物急性肺损伤IIa临床,2017年完成II期临床。2018年同步开展肺动脉高压临床,原定于2019年1季度获得概念验证数据。但在2019年下半年,GSK放弃了包括APN01在内十余个呼吸系统药物。

       今年2月底,APEIRON曾宣布启动APN01在中国的临床研究。这项由研究者发起的治疗重度新型冠状病毒肺炎患者的随机、对照、非盲临床试验计划对28名患者进行为期7天的治疗,以获得APN01在对重度新型冠状病毒肺炎患者的生物学、生理学和临床结果以及安全性的影响的初步数据。并对这些数据进行评估,从而进一步确定是否有必要在大量患者中进行2B期临床试验。

       不过,界面新闻记者并未查询到上述临床试验的后续情况。

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