引言

       近日，在2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上，诺华（Novartis）公布了乳腺癌新药Piqray（alpelisib）III期SOLAR-1研究的最终总生存期（OS）分析结果。数据显示，Piqray+氟维司群联合治疗组相比于氟维司群治疗组，对于携带PIK3CA突变、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌（aBC）患者，在OS方面有8个月的改善。对于肺或肝转移患者，OS改善达14个月以上。

       Alpelisib

       Alpelisib（商品名PIQRAY^®，编号BLY719）于2019年5月24日获FDA批准上市，2020年7月获得欧盟批准上市，与内分泌疗法fulvestrant联用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、携带PIK3CA突变的绝经后女性以及男性的晚期或转移性乳腺癌。

       在全球范围内，每年有33.4万人被诊断为晚期乳腺癌（aBC）。约40%的HR+/HER2-亚型患者存在PIK3CA突变，该突变会刺激肿瘤生长，并且与治疗应答不佳、预后很差相关。作为一款口服小分子α特异性磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，在携带PIK3CA基因突变（常见的突变有E542K、E545K和H1047R）的乳腺癌细胞系中，alpelisib显示出抑制PI3K通路中下游靶标磷酸化的能力，并具有抑制细胞增殖作用。

       Alpelisib是第一个也是唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方法。截至目前，该药已在48个国家获得批准。该药的上市，将改变肿瘤携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局，为临床医生提供一种明确的治疗方法。

       PI3K靶点

       磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks) 通路是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。PI3K是一种胞内脂质磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。PI3K是由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成的异二聚体，具有SH2结构域。在膜脂代谢过程中，PI3K能够介导多种下游信号通路，如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。

       根据PI3K的结构特点和底物分子可将其分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3 类。Ⅰ型分为IA型和IB型， IA型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ 3个亚型。IA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关，其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变，PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。

       目前，已有许多PI3K抑制剂批准上市或进入临床研究，如buparlisib、pictilisb (GDC-0941)、copanlisib等泛PI3K抑制剂，泛PI3K抑制剂可以作用于所有I型的PI3K亚型，因此副作用与**较大。Alpelisib属于选择性PI3K抑制剂，能够特异性靶向PI3Kα。虽然该药被归类为PI3Kα特异性药物，但通常会观察到严重的浓度依赖性副作用和耐药性。主要原因是该药物机理仍是ATP竞争性的，而PI3K各亚型之间的ATP结合位点几乎相同，当给药浓度增加，不可避免地对其它亚型产生抑制作用。

       SOLAR-1研究

       SOLAR-1是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，在接受芳香酶抑制剂（联用或不联用一种CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后病情进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者和男性患者中开展，用于评估Alpelisib与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。

       之前公布的数据显示， Alpelisib+氟维司群治疗的中位PFS为11.0个月，高于氟维司群的5.7个月。另外，疾病进展或死亡风险显著降低35%，而总缓解率（ORR）提高一倍多（36% vs 16%）。

       此次ESMO会上公布的数据显示，与氟维司群治疗组相比，Alpelisib+氟维司群治疗组总生存期（OS）有8个月的临床相关改善（中位OS：39.3个月 vs 31.4个月；单侧p≤0.0161；HR=0.86；95%CI:0.64-1.15；p=0.15）。这种差异没有达到统计学显著性阈值。此外，数据显示，与氟维司群治疗组相比，Alpelisib +氟维司群治疗组患者需要化疗的时间推迟了9个月（23.3个月 vs 14.8个月），对维持患者生活质量（QOL）有明显贡献。

       Alpelisib合成路线总结

       WO2012117071

       该路线为原研公司提供的合成路线。以三氟甲基异丙基吡啶化合物1与甲氧基胺基化合物2为起始原料，在强碱LDA作用下反应生成酮基中间体3，而后与硫脲经关环反应生成胺基噻唑中间体4。中间体4与氯甲酸苯酯缩合，得到中间体5。最后，经L-脯氨酰胺取代，得到目标产物Alpelisib。该路线无过渡金属催化的反应，因此不需要除掉过渡金属副产物、残质及杂质的步骤。此外，该路线反应条件较为温和，不需要在极低温度下(例如-78°C)进行反应。

       CN 110964005 A

       最近，国内有公司报道了以噻唑胺基杂环7为起始原料的新合成路线。首先，起始化合物7经Boc保护得到中间体8，然后与溴取代吡啶杂环在贵重金属钯催化剂与配体的催化下得到中间体10。而后，在酸性条件下脱保护得到中间体4，经缩合剂催化成酰胺反应得到中间体12，最后经再一次脱boc保护基，得到目标产物。该路线需要用到贵金属催化剂，并且有两步脱保护基的反应，效率较低，这是在工艺路线中需要尽力避免的。

       CN 111057051 A

       专利CN 111057051 A报道了以酰胺取代噻唑杂环13为起始原料的工艺路线。中间体14经氢氧化钠水溶液水解得到中间体4，而后与羰基二咪唑（CDI）反应得到中间体15。最终，与L-脯氨酰胺反应得到目标产物。

       参考文献

       1. Chem. Sci., 2020,11, 5855-5865.

       2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 3741-3748.

       3. WO2012117071

       4. CN 110964005 A

       5. CN 111057051 A