10月26日，再生元和赛诺菲在网络美国胃肠病学学院（ACG）年会和欧洲胃肠病学联合会（UEG）2020上宣布了评估Dupixent®（dupilumab）用于12岁及以上嗜酸性食管炎（EoE）患者治疗的关键性3期临床试验Part A的更多积极结果。

       此前发布的结果显示，该试验同时达到了主要终点和所有关键的次要终点。而此次的最新数据显示，在微观水平上患者疾病的严重程度和进展程度有了进一步的改善，而且与2型炎症相关的基因表达模式也表现正常化。

       两家公司指出，此前公布的结果显示Dupixent改善了EoE的症状、结构和组织学指标。但目前使用Dupixent治疗EoE仍处于调查性研究阶段，尚未得到任何监管机构的全面评估。

       一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验评估了Dupixent对青少年和成人的有效性和安全性。根据组织学和患者报告的测量结果，该试验的Part A入组了81名年龄在12岁及以上的EoE患者（其中42名接受Dupixent治疗，39名使用安慰剂），其中85%的患者同时患有一种过敏性疾病。在24周的治疗期内，患者每周接受300毫克Dupixent治疗或安慰剂。

       试验共同主要终点为评估吞咽困难症状问卷（DSQ）的变化，是患者报告的吞咽困难程度；以及在24周时达到食管上皮内嗜酸性粒细胞计数峰值≤6 eos/hpf（嗜酸性粒细胞/高倍视野）的患者比例（这是食管炎症的一项指标）。试验的主要次要终点评估了食管组织瘢痕的严重程度和进展程度的组织病理学指标，如EoE组织学评分系统（EoE-HSS）分级和分期评分，以及24周时达到食管上皮内嗜酸细胞计数峰值<15 eos/hpf的患者比例。试验的其他次要终点评估了标准化富集评分（NES）从基线到第24周在EoE诊断中的相对变化和2型炎症转录组特征。

       最新新结果显示，接受Dupixent治疗的患者经历了以下变化：

       吞咽能力和舒适度的快速改善：患者早在治疗4周就报告其DSQ有显著改善，并在24周内持续改善（分别为p<0.05和p<0.001）。

       食道嗜酸性粒细胞计数降低至疾病诊断阈值以下：在24周内，Dupixent治疗组患者64%达到<15 eos/hpf，而安慰剂组为8%（p<0.001）。与安慰剂组相比，Dupixent组食管嗜酸性粒细胞峰值计数从基线水平减少了71%（p<0.001）。

       在显微镜水平上降低疾病的严重程度和进展程度：在24周时，与安慰剂组相比，Dupixent组患者与疾病相关的食管组织改变分级和分期评分分别降低了0.761和0.753；EoE-HSS分级和分期评分分别在四个量表测量8种细胞和组织特征上有变化（所有值均p<0.001）。

       食管组织中的正常化基因表达：通过NES测量从基线检查到24周时，Dupixent治疗组患者与2型炎症和EoE相关的基因表达模式分别减少了1.97倍和2.66倍，安慰剂组减少了0.32倍和0.16倍。NES评估了一组与2型炎症或EoE相关的基因（所有值均p<0.001）。Dupixent组观察到的变化表明，基因表达模式从类似于EoE疾病的模式转变为类似健康对照的模式。

       此外，该试验证明Dupixent与其在已批准的适应症中确立的安全性相似。在24周的治疗期间，该药物和安慰剂的不良事件发生率分别为86%和82%。使用Dupixent更常见的不良反应包括注射部位反应（Dupixent n=15，安慰剂n=12）和上呼吸道感染（Dupixent n=11，安慰剂n=6）。Dupixent组有1例因关节疼痛而停止治疗。

       据悉，目前还没有获得美国FDA批准的EoE治疗药物，EoE是一种慢性和进行性炎症性疾病，它会损害食道并阻止其正常工作。随着时间的推移，过度的2型炎症可能导致食管瘢痕和狭窄，使吞咽困难。EoE会影响患者的进食能力，并导致食物在吞咽后卡住（食物嵌塞），从而导致医疗急救。

       作为赛诺菲和再生元的主要增长驱动力，Dupixent是已获得三项批准的畅销药，两家制药商的策略是通过多个临床适应症实现持续增长。2020年6月，这两个合作伙伴概述了Dupixent的下一步临床开发计划，包括用于EoE、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹和大疱性类天疱疮的临床试验。

       目前进展最快的是两项关于结节性痒疹的3期试验数据，结节性痒疹会导致皮肤上出现硬的、发痒的肿块，目前美国FDA还没有批准的治疗方法。再生元表示，研究的最新数据最快将于2021年下半年公布，并在年底前提交审批申请。而今年早些时候，两家药企入组了240名慢性自发性荨麻疹患者接受Dupixent治疗的临床试验，并且希望在2022年提交关于EoE和慢性自发性荨麻疹的审批申请数据。同时，赛诺菲和再生元还计划2023年和2024年分别提交针对大疱性类天疱疮和COPD的监管审批文件。

       两家公司将保持他们50-50的收入分成。今年2月，赛诺菲首席执行官Paul Hudson预测，在2019年实现25.6亿美元销售额后，Dupixent最终可能实现109.7亿美元的年销售额。2月，SVB Leerink预计Dupixent今年和2026年的销售额分别为38.4亿美元和100亿美元。这一长期预测比普遍预期高出10%-15%。

       参考来源：

       1.Sanofi, Regeneron chase 4th Dupixent approval with rare esophageal disease data

       2.Dupixent® (dupilumab) Late-breaking Pivotal Data Showing Significant Improvement in Eosinophilic Esophagitis Signs and Symptoms Presented for the First Time at Scientific Meetings