第一章 药物基本情况

       1.1化学基本信息

       索拉非尼（sorafenib）是一种新型多激酶抑制剂抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用**碘治疗的甲状腺癌。化学信息如下：

       1.2 药学基本信息

       1.2.1 剂型及规格

       片剂，规格为 0.2g/片。

       1.2.2用法及用量

       推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日两次。

       1.2.3适应症

       治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

       治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。

       治疗局部复发或转移的进展性的**碘难治性分化型甲状腺癌。

       1.2.4 药理学研究

       作用机制

       通过在肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的上游阻滞VEGF及PDGF受体，在其下游阻滞RAF／MEK／ERK，索拉非尼能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。由此可见，索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF／MEK／ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDpFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

       1.3 在研及上市情况

       1.3.1国内在研情况

       国内原料药研发情况

       根据药智注册与受理数据，索拉非尼国内原料药研发厂家有13家，均获批临床。

       1.3.2 本品上市情况

       制剂主要为索拉非尼片，在国内有18家企业注册申报，一家为原研拜耳公司，其余17家企业都是在进行仿制药注册申报，有13家企业已经批准临床，有4家还在审评审批中；国内外上市情况如下：

       2007年10月，欧洲药品评价局（EMEA）批准索拉非尼片（多吉美）用于治疗肝细胞癌。

       1.4 本品市场准入情况

       索拉非尼在2017年进入地方医保，在2019年国家医保（2019版）谈判续约，进入2019版国家目录；未进入基药目录。

       产品名称：索拉非尼

       剂型：口服常释剂型（本品中国市场批准剂型为片剂）

       1.5 本品招中标情况

       招中标产品为甲苯磺酸索拉非尼片，规格均为0.2g；2020年最新中标价为95元，中标地区为重庆，北京。

       甲苯磺酸索拉非尼片的中标企业均为：拜耳公司

       从中标价格的年度情况看，为下降走势。2007年中标价均价为390元/片，2020年中标价均价为95元/片，相比2007年下降了76%。

       以2019-2020年中标均价而言，主要剂型为：素片＜薄膜衣片，具体价格分别为：142元＜203元

       第二章 适应症流行病学情况

       2.1 疾病概述

       原发性肝癌（PLC）是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。主要包括肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和 HCC-ICC 混合型3种不同病理学类型，3者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中 HCC占 85%～90%。

       2.2流行病学分析

       第三章 市场规模分析

       在肝癌药物治疗方案中，药物只治疗主要以靶向治疗为主，以下主要对靶向治疗蛋白激酶抑制剂的药物：索拉非尼，仑伐替尼，瑞戈非尼，卡博替尼进行市场分析。

       3.1 蛋白激酶抑制剂全球市场规模情况

       3.2 多激酶抑制剂国内市场规模情况

       在国内治疗市场中，索拉非尼近十年来独占市场份额，随着2018年仑伐替尼的获批上市，仑伐替尼2018年国内销售额为18万元，在2019年销售额达到2848万元，呈现跨越式增长。卡博替尼是适应症最多的药物，虽然在全球市场规模中占据很大市场份额，但作为二线治疗药物，在国内还没批准上市。

图3-2 蛋白激酶抑制剂国内市场规模情况（亿元）

       3.3 索拉非尼市场规模情况

       3.3.1 全球市场规模情况

       根据抽样数据，索拉非尼5年CAGR=0.2%，在2019年销售额达到40亿元，同比增长12%，在2016-2018年销售额略有下降。

       3.3.2 中国市场规模情况

       索拉非尼在国内只有原研拜耳公司上市，商品名为（多吉美）只有一种规格0.2g/片，独占国内市场份额，主要销售渠道为医院；整体上索拉非尼在国内呈上涨趋势，5年CAGR=32.9%，在2019年销售额达到6.9亿元，同比增长42%。

       3.4 主要竞品分析

       在国内市场当中，用于HCC的一线治疗药物为索拉非尼与仑伐替尼，二线治疗为瑞格替尼。自2007年以来，索拉非尼一直是唯一被批准用于晚期肝细胞癌(HCC)一线治疗的药物，目前仑伐替尼的获批上市在2018年参与到肝癌一线治疗的竞争格局中来。研究表明，在晚期HCC的一线治疗中，仑伐替尼的总存活率(OS)并不逊色与索拉非尼，**可控，与索拉非尼的非劣势疗效和可管理的耐受性，仑伐替尼代表了人们期待已久的索拉非尼的替代选择，从而作为索拉非尼10年以来最有力的竞争对手。

       第四章 总结与建议

       在国内的产品研发主要是为了仿制药的生产，打破进口制剂独占市场的局面。

       目前在肝癌治疗格局中主要的还是靶向治疗，靶向治疗中的多激酶抑制剂大军，多激酶抑制剂在全球市场规模中，卡博替尼市场份额最大，可能是由于其适应症广所产生较大的市场数据，其次索拉非尼作为主要领军者，5年CAGR=0.2%，在2019年销售额达到40亿元，同比增长12%，在2016-2018年销售额略有下降可能是由于竞品的获批上市所导致，但丝毫不影响其销量，其全球销售量整体上仍呈上升趋势，5年CAGR=5.1%，在2019年销售量为2421万片，同比增长13%。在国内市场份额的体现更是一家独大的局面。

       对于索拉非尼的强劲的对手仑伐替尼，在2018年进入国内市场后，其疗效相比于索拉非尼不相上下，在2019年销售额达到2848万，同比呈现巨大增长趋势，目前国内多家巨头企业也在进行仑伐替尼的注册申报，为仑伐替尼的起航续力，成为肝癌治疗市场中的黑马，但在政策与价格优势面前，仑伐替尼作为处方药目前没有进入国家医药目录，价格偏高，要想在肝癌治疗市场中有自己的一席之地还需要后续的努力。

       在二线治疗药物方面，目前只有拜耳公司的瑞戈非尼作为二线主要领导者，但药物可及性差。免疫治疗方面：免疫联合治疗有望开启新篇章，免疫疗法+抗血管生成物（阿特丽珠单抗+贝伐单抗）的治疗将驱动肝癌治疗进入免疫2.0时代；局部治疗与系统治疗互不可缺，化疗、靶向治疗、免疫 治疗可以起到相互协同作用，肝癌联合治疗的春天已经到来。

       参考文献

       [1] Andrea Spallanzani, Giulia Orsi, Kalliopi Andrikou, Fabio Gelsomino, Margherita Rimini, Laura Riggi, Stefano Cascinu- 《Expert Review of Anticancer Therapy》2018年11期

       [2] 陈金麟, 李铁, 张沂平. 索拉非尼临床研究进展[J]. 肿瘤学杂志, 2009, 15(008):769-774.

       [3] 杨柳青, 秦叔逵, 龚新雷,等. 索拉非尼治疗国人中晚期原发性肝癌的临床研究[J]. 中国新药杂志, 2013(17):2053-2059.

       [4] 抗肿瘤药物处方审核专家共识——肝癌[J]. 中国药学杂志