引言

       近日，艾伯维（AbbVie）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准抗癌药Venclexta（Venclyxto）联合阿扎胞苷（AZA）、或地西他滨、或低剂量阿糖胞苷（LDAC），用于治疗新诊断的急性髓性白血病（AML）成人患者（患者要求年龄≥75岁，或因合并症而排除使用强化诱导化疗）。在美国，Venclexta于2018年获得FDA加速批准用于上述适应症。此次批准将Venclexta上述适应症由加速批准转为了完全批准。此前，Venclexta 也被批准与 Rituxan 联合，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。

       Venclexta

       Venclexta/Venclyxto是一种首创、口服、选择性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，由艾伯维与罗氏合作开发，双方共同负责美国市场的商业化（商品名：Venclexta），艾伯维则负责美国以外市场的商业化（商品名：Venclyxto）。在美国，venetoclax已被FDA授予了5个突破性药物资格（BTD）：1个BTD被授予一线治疗CLL、2个BTD被授予治疗复发性或难治性CLL、2个BTD被授予一线治疗AML。截至目前，venetoclax已在全球多个国家批准上市，用于成人治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）、急性髓性白血病（AML）。

       Venclexta的活性药物成分为venetoclax，这是一种口服B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，BCL-2蛋白在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。venetoclax旨在选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。

       评估Venclexta一线治疗急性髓性白血病（AML）的III期VIALE-A研究（NCT02993523）结果已在线发表于《新英格兰医学杂志》(Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2020; 383:617-629.)。该研究在尚未接受治疗、无法耐受传统强化化疗、新诊断的AML患者中开展，比较了安慰剂+阿扎胞苷（AZA，一种低甲基化剂）方案、venetoclax+阿扎胞苷方案的疗效和安全性。

       VIALE-A 的 III 期试验结果表明，在 AML 患者中，与单用阿扎胞苷相比， Venclexta 与阿扎胞苷联合使用降低了 43% 的死亡率，并且改善了总生存期（OS），由 9.6 个月延长至 14.7 个月。完全缓解率为 37%，实现了 19% 的增长。

       Venetoclax合成路线一览

       WO 2012058392

       2012 年，原研公司艾伯维在专利中报道了Venclexta的合成路线。该路线以2-甲氧羰基-5，5 二甲基环己酮(1) 为原料，在强碱NaH 作用下经烯醇化和羟基磺酰化获得化合物2，接着在钯催化剂和氟化铯的催化下与对氯苯硼酸经Suzuki 偶联反应获得化合物3，再经硼氢化锂还原得到化合物4。化合物4磺酸酯化后，不经分离，在碱性条件下与N-叔丁氧羰基( Boc) 哌嗪亲核取代得到化合物5。化合物5脱Boc 得到化合物6，接着与化合物7进行亲核取代反应生成化合物8。化合物8经NaOH水解，而后以EDC为缩合剂与化合物9发生N-酰化反应得到目标产物Venclexta。相关参考文献未给出每步反应的收率，所以该路线的总收率未知。

       该路线为实验室探索阶段合成路线，较少考虑工业化生产潜质，合成路线冗长，关键中间体7等合成条件苛刻。反应路线中需要用到贵重金属催化剂，有多步反应需要长达24h反应时间，增加了物料成本与时间成本，因此还有较大的优化空间。

       US 9199992

       Chan研究团队通过专利US 9199992报道了一条Venclexta合成的新路线。此合成路线以价廉的3，3-二甲基环己酮(10) 为原料，通过4步反应获得中间体6，各步收率较高。中间体6与化合物13经贵金属钯化合物和配体催化，偶联得到中间体14。最后经水解得羧酸并通过缩合剂成酯得到目标产物Venclexta。此路线比上一代路线更加简洁，总体上反应条件较温和，不存在高温反应。

       2019年，该团队发表文章J. Org. Chem. 2019, 84, 8, 4814-4829（DOI:10.1021/acs.joc.8b02750），对该合成工艺路线进行了更加细致的优化。优化后，该路线能够以总收率46%制备液相纯度高于99%的API。单批能够制备API达到8.5Kg规模，满足了Venclexta临床研究的需要。

       CN 104370905

       国内专利CN104370905报道了一条新的合成路线。该路线以5-羟基-7-氮杂吲哚(16) 为起始原料，在K2CO3作用下于DMF 中亲核取代得到中间体17，再经钯碳加氢还原得到胺基中间体18。而后中间体18与二氯乙基胺经亲核取代得到哌嗪中间体19。随后中间体19与甲磺酸酯中间体20反应生成化合物8。最终经水解，成酯得到目标产物。该路线直线合成的总收率为30%，总体上反应条件温和，操作简单，没有无水无氧等苛刻要求。

       参考文献

       1. N Engl J Med. 2020; 383:617-629.

       2. WO 2012058392

       3. US 9199992

       4. J. Org. Chem. 2019, 84, 8, 4814-4829.

       5. CN104370905