今年， Gilead公司就一项免疫肿瘤项目达成了开发协议，这笔投资的价值充分说明了生物制药行业对新一代肿瘤免疫靶标保持着很高的热情。Gilead公司预付了8500万美元，投资了3500万美元的股权，并承诺向Jounce Therapeutics公司支付高达6.85亿美元的开发里程碑款项，以获得其临床前项目JTX-1811的许可。JTX-1811靶向免疫抑制肿瘤浸润T调节(TITR)细胞的受体，该受体通常帮助肿瘤逃避免疫系统的监测。就在这笔交易达成的几个月前，Gilead公司刚刚与Arcus公司达成了一项价值20亿美元的协议，开发一系列肿瘤免疫疗法。

       第一代肿瘤免疫药物的靶点是免疫检查点，并产生了像Keytruda（默克公司的PD-1抑制剂）这样的重榜药物。新一代肿瘤免疫疗法包括第二代检查点抑制剂，以及能与多种新出现的免疫靶点相互作用的药物。

       TIGIT靶点

       一个新出现的免疫靶点引起了免疫肿瘤学界的注意，它就是TIGIT，它在淋巴细胞上表达，并被证明与肿瘤细胞上的CD155相互作用，以抑制抗癌免疫细胞。2018年，Merck公司的报告称，在正在进行的1期临床试验中，用公司正在研究的TIGIT靶向药物和Keytruda联合治疗晚期实体瘤，使40%的患者病情稳定。Merck公司目前正在招募患者进行非小细胞肺癌(NSCLC)联合治疗的2期临床试验。

       Roche公司紧随其后，推出了TIGIT组合战略。今年5月，在美国临床肿瘤学会上，Roche公司报告称，公司的抗TIGIT候选抗体与PD-L1阻断剂Tecentriq联合使用，可使31%的NSCLC患者的肿瘤缩小，效果要好于单独使用Tecentriq。

       Gilead公司与Arcus公司的交易还包括一种抗TIGIT候选药物，最近进入了非小细胞肺癌的2期临床试验阶段。Arcus公司将该药物与自己的PD-1阻断剂zimberelimab联合使用。

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       TIGIT（T cell Ig and ITIM domain）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。TIGIT在淋巴细胞中高表达，特别是在效应和调节性CD4+ T细胞、滤泡辅助CD4+ T细胞、效应CD8+ T细胞和NK细胞中高表达。TIGIT的高亲和力配体是CD155。而肿瘤表面高表达CD155，CD155一旦与NK细胞和T细胞表面的TIGIT结合，NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。CD112和CD113也可与TIGIT结合，不过亲和力弱得多。

       TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞[1]：a，TIGIT可以抑制NK细胞介导的肿瘤杀伤作用；b，TIGIT可以诱导免疫抑制性DC细胞；c，TIGIT可以诱导CD8T细胞的启动和分化；d，TIGIT能够抑制CD8T的肿瘤杀伤作用。

       CD47靶点

       另一个免疫靶点CD47长期以来一直备受关注，因为越来越多的证据表明肿瘤利用该蛋白逃避免疫攻击。问题是，阻断CD47会导致危险的血液副作用。现在，有多家公司表示，他们的抗CD47药物已经实现了理想的风险效益，其中包括ALX Oncology公司。ALX Oncology公司在今年2月的C轮融资中筹集了1.05亿美元，并于7月份上市公开募股，获得了1.62亿美元的资金支持。目前，该公司靶向CD47的药物ALX148进入了2期临床试验。

       今年3月，Gilead公司在CD47上斥资49亿美元收购了Forty Seven公司及其处于中期研发的候选药物magrolimab。Forty Seven公司2018年临床试验数据显示，该药物与Roche公司的Rituxan联合使用，对非霍奇金淋巴瘤有很好的疗效。

       现在， AbbVie公司也加入了开发抗CD47药物的竞赛，与I-Mab公司合作耗资20亿美元开发lemzoparlimab。临床试验的数据显示，该药物与Celgene公司的Vidaza联合使用时，超过50%的骨髓增生异常综合征(MDS)或急性骨髓白血病患者完全缓解（CR）。5月份公布的最新数据显示，积极的反应随着时间的推移而增加，56%的MDS患者在6个月时表现出完全缓解（CR）。

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       CD47也被称为整合素相关蛋白，属于免疫球蛋白超家族。CD47是一种广泛表达的膜蛋白，基本上正常组织（包括红细胞）都表达。CD47首次被确认为卵巢癌的肿瘤抗原，之后又被发现在急慢性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍金性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和膀胱癌等多个癌症中表达。CD47所对应的配体是信号调节蛋白α（SIRPα），主要表达于巨噬细胞。肿瘤细胞为了保护自己，在细胞表面表达大量的CD47，CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递"Don't eatme"抑制信号，肿瘤细胞不会被巨噬细胞吞噬，从而保护自己；反之，CD47被抗体结合，肿瘤细胞会被巨噬细胞吞噬。

       BTN3A靶点

       新的免疫靶点BTN3A在许多实体肿瘤和血液癌症中高表达，并证明可以激活某些抗肿瘤T细胞来应对特定的应激信号。2019年12月，BTN3A领域的领军企业、总部位于法国的ImCheck公司在由辉瑞创投(Pfizer Ventures)牵头的B轮融资中筹得5300万美元，随后9月又追加了700万美元。现在，ImCheck公司已经开始了BTN3A靶向药物的临床试验。

       扩展阅读 [3]

       ImCheck公司正在开发嗜乳脂蛋白（BTN）的药物，其中最先进的靶标是BTN3A，它是γ9δ2T细胞的主要激活剂。更重要的是，BTN3A在各种实体和血液癌症中均过表达，并且通常与良好的预后相关。

       ImCheck目前正在开发两个针对BTN3A的项目:用于治疗癌症的活化抗体(ICT01项目)和用于治疗自身免疫性疾病的拮抗剂抗体(ICT21项目)。ImCheck的早期临床前计划包括针对其他BTN/BTNL家族成员(ICT03-ICT08)的治疗性抗体，旨在抑制或激活不同的免疫亚群（其中包括γ9δ2T细胞）。

       γ9δ2T细胞是非常规T淋巴细胞的子集，具有独特的T细胞受体，能够识别应激细胞（例如感染或癌细胞）表面的危险信号，而不依赖于MHC呈现。重要的是，没有MHC的限制意味着γ9δ2T细胞的行为与不同个体表达的MHC等位基因的差异无关，并保证了它们抵抗已经失去MHC表达的癌细胞的能力，这是在晚期肿瘤中逃避免疫系统检测的常见机制。

       免疫检查点的改良

       目前，肿瘤免疫疗法的大部分研究工作都集中在改良像PD-1这样的免疫检查点的靶向性。例如，初创公司Shattuck Labs正在开发一种分子，这种分子不仅可以消除免疫系统的刹车，还可以促使T细胞攻击癌细胞。Takeda公司参与了Shattuck公司抗PD -1药物的开发，今年6月，该公司在B轮融资1.18亿美元，以推进其产品线。

       目前，阻断检查点CTLA-4的药品市场由Bristol Myers Squibb公司的Yervoy主导，该公司2019年的销售额为15亿美元。现在，其他公司也希望为抗CTLA市场提供新的选择，包括Agenus公司和MacroGenics公司，这两家公司正在对他们的候选产品进行早期研究。MacroGenics公司正在开发一种能同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性药物。该药物来自于公司DART药物开发平台，该平台已经获得了来自Roche等公司的投资。

       不过，一些改进已知检查点的努力遇到了障碍。Novartis公司正在测试其抗PD -1候选药物spartalizumab联合Tafinlar/Mekinist用于BRAF V600突变阳性且不适合手术的黑色素瘤患者的一线治疗。Tafinlar和Mekinist是酪氨酸激酶抑制剂，可以减缓BRAF突变的黑色素瘤细胞的生长。今年8月Novartis披露，在一项涉及500多名晚期黑色素瘤患者的试验中，该组合药物未能达到主要终点。诺华还有其他一些关于spartalizumab联合治疗多种肿瘤的试验，包括胶质母细胞瘤、肺癌和食道癌。

       虽然针对免疫检查点的研究碰到了一些挫折，但是相信这些挫折并不会影响免疫肿瘤学的研发，因为目前仍有550多个肿瘤免疫药物在研究中，肿瘤免疫疗法前途依旧光明。

       参考文献

       [1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471490616301508

       [2]https://www.acrobiosystems.com/A1037-Leukocyte-Surface-Antigen-CD47.html

       [3] ImCheck公司官网

       作者：Cageling