现在，人们普遍认为生物技术起源于1973年，当时Stanley N. Cohen和Herbert Boyer报告，他们已经将大肠杆菌进行了工程化，用来整合和表达重组DNA。而仅仅七年后，也就是1980年，美国华尔街就见证了首家生物技术公司的首次公开募股（IPO），那就是基因泰克（Genentech），而当时拥有产品不过是重组人胰岛素。在那次IPO中，基因泰克筹集了3500万美元，在2020年相当于约1.12亿美元。虽然对于今天的生物技术IPO来说，这并不引人注目。但在当时，这是一个惊人的数字，似乎也预示了基因技术将引导生物制药领域的价值。

       40年后的今天，医疗保健业已经被蓬勃发展的基因技术和商业化营销彻底改变，处方重组蛋白或抗体再正常不过，医保和患者为那些一次性的基因疗法支付数万或数十万美元也不是什么不可能的事情。近年来出现并改变了这一医疗格局的基因技术包括免疫治疗、CRISPR-Cas9基因编辑和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，同时从实验室直接到商业化的技术平台也正在逐渐成熟。

       2017年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个针对特定疾病相关基因突变的直接给药基因疗法。这种来自罗氏旗下Spark Therapeutics的产品Luxturna使用了腺相关病毒（AAV）作为载体，向视网膜细胞传递RPE65基因的功能副本，用以治疗遗传性失明。这一进展与合成胰岛素的出现一样，对医学产生了变革性的影响。以下我们就从三家近期IPO的基因疗法公司看一看基因技术的最新进展和发展趋势。

       载体递送难题被解决

       听力障碍治疗一直是药物研发人员的一个挑战，耳朵是一个封闭的空间，药物在其中很容易破坏敏感结构，因此药物递送是很大的挑战。而为听力损失患者开发基因疗法的公司Akouos正在设计一种基因疗法，可以一次性给药，并提供终身受益。这家公司近期成功完成IPO，募集的价格约为基因泰克（1.12亿美元）的两倍。

       Akouos已经开发出一种微创给药方法，可以将AAV载体的基因疗法直接送到内耳。这种方法的目的是确保基因治疗分布在整个耳蜗的长度上，并且可以针对听力所需的适当细胞类型。Akouos拥有in silico设计的AAV载体（称为元祖AAV载体）的独家许可，可以高效地将目标细胞转化到耳蜗中。（图片来源：Akouos）

       Akouos联合创始人兼总裁Manny Simons博士表示，“我们已经开发出一种新的输送方法，是一种外科医生可以使用的设备，让载体进入内耳液体空间。这种载体能够以高于自然产生的AAV速率转化内耳细胞，并且在相较的基因表达水平下使用更低的剂量。这一点很重要，因为内耳是一个固定体积的空间，在这个空间里，你可以放入多少载体是有上限的。这在基因和其他形式的听力损失中开辟了一个全新的靶标领域，而以前人们认为AAV是无法做到的。”

       Akouos设计了针对遗传性和非遗传性听力障碍的研究计划，其主导项目旨在恢复耳蜗素基因（OTOF）的功能，因为OTOF的突变会干扰耳朵的感觉细胞释放神经递质以激活听觉神经元的能力。2019年，该公司已发布该项目的临床前数据，并正在与美国FDA合作开展人体临床试验。此外，Akouos还有使用AAV载体针对前庭神经鞘瘤（一种非遗传性疾病）的基因疗法。对于这种疾病，基因有效载体的设计是为了让内耳的细胞产生一种蛋白质，这种蛋白质可以抑制肿瘤的生长，理想情况下可以让患者避免手术。

       基因疗法的制造业转移

       投资分析机构SVB Leerink高级研究分析师Mani Foroohar医学博士指出，“基因疗法开发中的制造挑战可能比小分子药物更为艰巨。基因治疗早期数据的临床预测性相当强，因此针对这种疗法的注意力和焦点就从临床数据转移到了生产质量和制造过程，而制造的重要性在传统小分子药物中所占的比例则小得多。”

       因此，一些基因疗法公司会选择与制作能力强的公司合作。Passage Bio就是一家利用制造专业知识将基因治疗产品推向市场的公司，其已经获得授权17个中枢神经系统（CNS）单基因疾病的项目，其中六个项目将进一步推进，主要针对GM1神经节苷脂病、Krabbe病（亦称为婴儿家族性弥漫性硬化）、额颞部痴呆和肌萎缩侧索硬化症。而凭借这些项目的优势，Passage Bio今年IPO募集到了2.844亿美元。

       Passage Bio的专业领域为载体选择，载体的重要功能是具有优越的靶向性，可增加对特定细胞的靶向性，从而可以提高疗效和安全性。同时，载体应避免中和抗体。

       尽管基因疗法仍然是一种新的疗法，但Passage Bio已经设想基因疗法未来成为多种疾病治疗的常规选择，尤其是恶性肿瘤和罕见疾病。如果要治疗所有疾病，那么基因疗法就需要与基因编辑技术结合起来，通过非常具体的靶向治疗，甚至抑制已有的蛋白质，以共同发挥作用。这种前景还有很长的路要走，但是跨公司、跨学术机构之间的基础工作目前已经开始了。

       研发新方向：非病**基因疗法

       随着诺华Zolgensma、罗氏Luxturna获批上市，AAV基因疗法受到追捧，而关于病毒载体的基因疗法人们已经关注了近十年。学术界和工业界都在寻求改进和优化新一代病毒载体，但是为了大幅扩大基因治疗的范围和规模，非病毒基因疗法可能成为新的发展方向。

       不可否认，基于AAV的基因治疗存在不足，比如人体首次接触AAV载体后会产生抗体，那么AAV基因治疗就排除了那些已有AAV抗体的患者。此外，基于AAV的基因治疗仅限于单一的固定剂量，这也不能保证足够的表达水平。

       Generation Bio是今年上市的另一家基因疗法公司，IPO筹集了2.3亿美元，目标是为罕见以及广泛流行的疾病创造一种新的持久的、可再给药的非病毒基因疗法。

       这家公司正在研究三种技术：第一种是封闭式DNA（ceDNA）结构，由两个反向末端重复序列两侧的遗传有效载荷组成，其有效载荷能力是AAV载体的三倍；第二种是细胞靶向性脂质纳米粒（ctLNP）传递系统，它可以在整个生命周期内进行再输注，以达到最初的基因表达水平，而且ctLNP是非病**的，因此它能避免激活免疫系统；第三种是无壳制造工艺，可以大幅扩大生产规模，从数千到数百万剂量不等。Generation Bio还在开发递送基因有效载荷的平台，使患者自身的肝细胞能够产生针对感染性和全身性疾病的治疗性抗体。

       今年8月，BioMarin意外收到美国FDA关于其AAV基因疗法Valococotogene roxaparvovec用于A型血友病的完整答复函（CRL），建议完成其疗法的3期临床研究并提交两年的安全性以及功效数据，证明产品效果的持久性。但站在Generation Bio的角度来看，“FDA要求长期疗效数据，很可能是因为基于AAV的新一代基因疗法只能对每个患者使用一次。这说明了非病毒疗法的潜在价值，即在药效减弱的情况下，重复给药可以增加或扩大表达。”

       基因疗法的未来：大型药企产品线的必备

       基因疗法的初创公司希望成功和长寿，可能会效仿基因泰克建立多元化的产品组合。在开发各种重组蛋白后，添加了多种重组人胰岛素产品；随后又从重组蛋白向外扩张，在90年代末和21世纪初推出单克隆抗体药物；同时在整个21世纪继续在重组蛋白和小分子药物领域进行创新，最终在2009年以468亿美元被罗氏收购。

       但在21世纪20年代，技术平台的灵活性已经成为新一代基因治疗公司的一个重要特征。传统上人们认为，基因治疗公司是技术平台公司。具体来说，那些专业知识是围绕特定的递送载体。但现在，新兴公司越来越不依赖平台，能够并愿意追求多种不同的模式，将合适的工具与合适的适应症进行混合、匹配。

       基因疗法最终将成为生物技术和制药技术工具箱中许多工具中的一种。未来，在每家大型制药和生物技术公司中，可能都会有一些基因和细胞治疗产品。据EvaluatePharma预测（下图），细胞治疗、基因治疗、DNA和RNA疗法的全球市场规模将以65%的年复合增长率快速增长，从2019年的40亿美元增长至2024年的440亿美元。

       而且随着这一领域的成熟，在一个以“慢性治疗”为主建立的医疗市场中销售“一次性治愈”的疗法，基因疗法公司最终需要为定价以及如何让付款人买单找到对策。这在欧洲等单一付款人经济体中相对更容易，而在美国，情况就变得困难了。其长期支付模式、或有付款或其他更具创新性的偿付结构存在许多相当复杂的法律和实际障碍。

       但就像生物技术在过去40年里改变了全球医疗体系的方方面面一样，随着基因治疗成为越来越普遍和常规的治疗方法，相信基因疗法将会挑战、推翻并重塑现有的医疗保健定价和报销模式。

       参考资料

       Gene Therapy Startups Extend Biotech’s Legacy

       Next-generation therapeutics: cell and gene therapy gathers pace